Полиморфизм генов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР) при первичной лимфедеме конечностей

Среди причин развития первичной лимфедемы (ПЛ) определенное значение играют генетические факторы, молекулярные продукты которых участвуют в процессах ремоделирования кровеносных и лимфатических сосудистых сетей. Сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGFs) – ключевые регуляторы эндотелиальной функции клеток, ответственных за лимфо-, васкуло- и ангиогенез. Кроме того, регуляторами и лимфангиогенеза, и ангиогенеза могут выступать матриксные металлопротеиназы (ММР). Поскольку регуляторные регионы гена, кодирующего VEGF-A, как и регуляторные регионы генов ММР, полиморфны, возможно, что различный уровень их экспрессии, определяемый полиморфизмом этих регионов, может быть ассоциирован с развитием отеков, свойственных лимфедеме. Проанализирован полиморфизм двух регуляторных регионов гена фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A (rs 699947 и rs 3025039) и полиморфизм промоторных регионов генов матриксных металлопротеиназ MMP2 (rs 2438650), MMP3 (rs 3025058), MMP9 (rs 3918242) и их комбинаций у пациентов с первичной лимфедемой.

Выборка пациентов с первичной лимфедемой конечностей включала 72 человека (55 женщин и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 81 года, в популяционную группу контроля включены 526 жителей г. Новосибирска (153 мужчины, 373 женщины) без хронических заболеваний, сопоставимые по возрасту с выборкой больных лимфедемой. Проведено типирование регуляторных регионов генов VEGF (rs 699947, rs 3025039), ММР2 (rs 2438650), ММР3 (rs 3025058), ММР9 (rs 3918242). Выявлено 15 комплексных генотипов, позитивно ассоциированных с заболеванием. Анализ топологии генной сети выделил главные межгенные взаимодействия при развитии первичной лимфедемы. MMP2 - 1306 CC, MMP9 -1562 CC и VEGF +936 CC формируют основные узлы в генной сети (53% от всех взаимодействий). Выявлен ряд достоверно различающихся комплексных генотипов у пациентов с ПЛ с нормальным индексом массы тела (ИМТ) (менее 25) и ожирением (ИМТ более 30). Так, частота комплексного генотипа VEGF +936 CC:MMP3 -1171 5А6А:MMP9 -1562 CC у пациентов с ожирением повышена более чем в пять с половиной раз относительно пациентов с нормальным ИМТ.

Полученные данные могут свидетельствовать об определенном значении полиморфизма анализируемых генов на патогенез развития первичной лимфедемы конечностей. Tопологический анализ генных сетей позволяет изучать структурно-функциональную организацию ген-генных взаимодействий для разработки подходов к персонифицированной профилактике и терапии заболевания.

1. Повещенко А.Ф., Нимаев В.В., Любарский М.С., Коненков В.И. Медицинские и генетические аспекты лимфедемы // Медицинская генетика, 2010. № 9. С. 3-9.

2. Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Королев М.А., Омельченко В.О., Коненков В.И. Полиморфизм генов эндотелиальной дисфункции, коактиваторов митохондриального биогенеза и плазминоген-плазминовой системы в развитии кардиоваскулярных осложнений при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология, 2018. Т. 56, № 1. С. 55-59.

3. Aspelund A., Robciuc M.R., Karaman S., Makinen T., Alitalo K. Lymphatic system in cardiovascular medicine. Circ. Res., 2016, Vol. 118, pp. 515-530.

4. Bennuru S., Nutman T.B. Lymphangiogenesis and lymphatic remodeling induced by filarial parasites: implications for pathogenesis. PLoS Pathog., 2009, Vol. 5, no. 12, e1000688. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000688.

5. Bennuru S., Maldarelli G., Kumaraswami V., Klion A.D., Nutman T.B. Elevated levels of plasma angiogenic factors are associated with human lymphatic filarial infections. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2010, Vol. 83, no. 4, pp. 884-890.

6. Bruyere F., Melen-Lamalle L., Blacher S., Roland G., Thiry M., Moons L., Frankenne F.., Carmeliet P., Alitalo K., Libert C., Sleeman J.P., Foidart J.M., Noël A. Modeling lymphangiogenesis in a three-dimensional culture system. Nat. Methods., 2008, Vol. 5, no. 5, pp. 431-437.

7. Chou Y.-E., Chen W.-H., Luo C.-B., Yang S.-F. Polymorphism in dural arteriovenous fistula: matrix metalloproteinase-2-1306 C/T as a potential risk factor for sinus thrombosis. J. Throm. Haemost., 2018, Vol. 16, no. 4, pp. 802-808.

8. Couto R.A., Kulungowski A.M., Chawla A.S., Fishman S.J., Greene A.K. Expression of angiogenic and vasculogenic factors in human lymphedematous tissue. Lymphat. Res. Biol., 2011, Vol. 9, no. 3, pp. 143-149.

9. Debrah A.Y., Mand S., Toliat M.R., Marfo-Debrekyei Y., Batsa L., Nürnberg P., Lawson B., Adjei O., Hoerauf A., Pfarr K. Plasma vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and VEGF-A gene polymorphism are associated with hydrocele development in lymphatic filariasis. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2007, Vol. 77, no. 4, pp. 601-608.

10. Debrah L.B., Albers A., Debrah A.Y., Brockschmidt F.F., Becker T., Herold C., Hofmann A., OseiMensah J., Mubarik Y., Fröhlich H., Hoerauf A., Pfarr K. Single nucleotide polymorphisms in the angiogenic and lymphangiogenic pathways are associated with lymphedema caused by Wuchereria bancrofti. Hum. Genomics, 2017, Vol. 11, no. 1, 26. https://doi.org/10.1186/s40246-017-0121-7.

11. Detry B., Erpicum C., Paupert J., Blacher S., Maillard C., Bruyere F., Pendeville H., Remacle T., Lambert V., Balsat C., Ormenese S., Lamaye F., Janssens E., Moons L., Cataldo D., Kridelka F., Carmeliet P., Thiry M., Foidart J-M., Struman I., Noe A. Matrix metalloproteinase-2 governs lymphatic vessel formation as an interstitial collagenase. Blood, 2012, Vol. 119, no. 21, pp. 5048-5056.

12. Duffield J.S., Forbes S.J., Constandinou C.M., Clay S., Partolina M., Vuthoori S., Wu S., Lang R., Iredale J.P. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair. J. Clin. Invest., 2005, Vol. 115, no. 1, pp. 56-65.

13. Froehlich H., Fellmann M., Sueltmann H., Poustka A., Beissbarth T. Large scale statistical inference of signaling pathways from RNAI and microarray data. BMC Bioinformatics., 2007, Vol. 8, no. 1, 386. https://doi.org/10.1186/14712105-8-386.

14. Gong J., Zhu S., Zhang Y., Wang J. Interplay of VEGF a and MMP2 regulates invasion of glioblastoma. Tumour Biol., 2014, Vol. 35, no. 12, pp. 11879-11885.

15. Heckman C.A., Holopainen T., Wirzenius M., Keskitalo S., Jeltsch M., Ylä-Herttuala S., Wedge S.R., Jürgensmeier J.M., Alitalo K. The tyrosine kinase inhibitor cediranib blocks ligand-induced vascular endothelial growth factor receptor-3 activity and lymphangiogenesis. Cancer Res., 2008, Vol. 68, no. 12, pp. 4754-4762.

16. Jacob-Ferreira A.L.B., Lacchini R., Gerlach R., Passos C.J., Barbosa F.Jr, Tanus-Santos J. A common matrix metalloproteinase (MMP)-2 polymorphism affects plasma MMP-2 levels in subject environmentally exposed to mercury. Sci. Total Environ., 2011, Vol. 409, no. 20, pp. 4242-4246.

17. Kelly M.A., Shuaib A., Todd K.G. Matrix metalloproteinase activation and blood-brain barrier breakdown following thrombolysis. Exp. Neurol., 2006, Vol. 200, no. 1, pp. 38-49.

18. Mac Gabhann F., Qutub A.A., Annex B.H., Popel A.S. Systems biology of pro-angiogenic therapies targeting the VEGF system. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med., 2010, Vol. 2, no. 6, pp. 694-707.

19. Nagy J.A., Vasile E., Feng D., Sundberg C., Brown L.F., Detmar M.J., Lawitts J.A., Benjamin L., Tan X., Manseau E.J., Dvorak A.M., Dvorak H.F. Vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor induces lymphangiogenesis as well as angiogenesis. J. Exp. Med., 2002, Vol. 196, no. 11, pp. 1497-1506.

20. Okamoto K., Mimura K., Murawak Y., Yuasa I. Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase MMP-1, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease. J. Gastr. Hepatol., 2005, Vol. 20, no. 7, pp. 1102-1108.

21. Renner W., Kotschan S., Hoffmann C., Obermayer-Pietsch B., Pilger E. A common 936 C/T mutation in the gene for vascular endothelial growth factor is associated with vascular endothelial growth factor plasma levels. J. Vasc. Res., 2000, Vol. 37, pp. 443-448.

22. Rigo J.Jr. Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor in severe preeclampsia. Mol. Hum. Reprod., 2006, Vol. 12, pp. 233-236.

23. Tammela T., Alitalo K. Lymphangiogenesis: Molecular mechanisms and future promise. Cell, 2010, Vol. 140, no. 4, pp. 460-476.

24. Whitehurst B., Flister M.J., Bagaitkar J., Volk L., Bivens C.M., Pickett B., Castro-Rivera E., Brekken R.A., Gerard R.D., Ran S. AntiVEGF-A therapy reduces lymphatic vessel density and expression of VEGFR-3 in an orthotopic breast tumor model. Int. J. Cancer, 2007, Vol. 121, no. 10, pp. 2181-2191.

25. Wieczór R., Wieczór A.M., Gadomska G., Stankowska K., Fabisiak J, Suppan K., Pulkowski G., Budzyński J, Rość D. Overweight and obesity versus concentrations of VEGF-A, sVEGFR-1, and sVEGFR-2 in plasma of patients with lower limb chronic ischemia. J. Zhejiang Univ. Sci. B, 2016, Vol. 17, no. 11, pp. 842-849.

26. Wynn T.A., Barron L. Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis. Semin. Liver Dis., 2010, Vol. 30. no. 3, pp. 245-257.

27. Yang Y., Estrada E.Y., Thompson J.F., Liu W., Rosenberg G.A. Matrix metalloproteinase-mediated disruption of tight junction proteins in cerebral vessels is reversed by synthetic matrix metalloproteinase inhibitor in focal ischemia in rat. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2007, Vol. 27, no. 4, pp. 697-709.

28. Zampell J.C., Yan A., Elhadad S., Avraham T., Weitman E., Mehrara B.J. CD4 + cells regulate fibrosis and lymphangiogenesis in response to lymphatic fluid stasis. PloS ONE, 2012, Vol. 7, no. 11, e49940. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0049940.