Резюме
Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Хапаев Р.С.,  Нимаев В.В. 
Полиморфизм генов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)   и матриксных металлопротеиназ  (ММР) при первичной лимфедеме конечностей
Среди причин развития  первичной лимфедемы (ПЛ) определенное значение играют генетические факторы,  молекулярные продукты которых участвуют в процессах ремоделирования кровеносных и лимфатических сосудистых сетей. Сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGFs) –ключевые регуляторы эндотелиальной функции клеток, ответственных за лимфо-васкулоиангиогенез.  Кроме того, регуляторами и лимфангиогенеза, и ангиогенеза могут выступать  матриксные металлопротеиназы (ММР).  Поскольку регуляторные регионы  гена, кодирующего VEGF-A, как и регуляторные регионы генов ММР полиморфны, возможно, что различный уровень  их экспрессии, определяемый полиморфизмом этих регионов,  может быть ассоциирован с развитием отеков, свойственных лимфедеме. Проанализирован полиморфизм двух регуляторных регионов гена фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A (rs 699947 и rs 3025039), и полиморфизм промоторных регионов генов матриксных металлопротеиназ MMP2 (rs 2438650)  , MMP3(rs 3025058), MMP9(rs 3918242) и их  комбинаций   у пациентов с первичной лимфедемой.
Выборка пациентов с первичной лимфедемой конечностей включала 72  человека (55 женшин и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 81 года,  популяционную группу  контроля включены 526 жителей  г. Новосибирска (153 мужчины, 373женщины) без хронических заболеваний,   сопоставимые  по возрасту с выборкой больных лимфедемой. Проведено типирование  регуляторных регионов геновVEGF(rs 699947, rs 3025039), ММР2 (rs 2438650), ММР3(rs 3025058), ММР9 (rs 3918242).  Выявлено 15 комплексных генотипов, позитивно ассоциированных с заболеванием. Анализ топологии генной сети выделил главные межгенные взаимодействия при развитии первичной лимфедемы. MMP2-1306CC, MMP9-1562CC и VEGF+936CC  формируют основные узлы в генной сети (53% от всех взаимодействий). Выявлен ряд достоверно различающихся комплексных генотипов у пациентов с ПЛ с нормальным индексом массы тела (ИМТ) (менее 25) и ожирением (ИМТ более 30). Так, частота  комплексного генотипа VEGF+936 CC:MMP3-11715А6А:MMP9-1562CC у пациентов с ожирением повышена более чем в пять с половиной раз относительно пациентов с нормальным ИМТ.
Полученные данные могут свидетельствовать об определенном значении  полиморфизма  анализируемых генов на патогенез развития первичной лимфедемы конечностей.  Tопологический анализ генных сетей позволяет изучать структурно-функциональную организацию ген-генных взаимодействий для разработки подходов к персонифицированной профилактике и терапии заболевания.

Summaru
1Shevchenko A.V., 1Prokof`ev V. F., 1Konenkov V. I., 1Xapaev  R. S., 1Nimaev V.V.
Polymorphism of vascular endothelial growth factor gene (VEGF) and matrix metalloproteinases genes (ММР) at primary lymphedema
Among the reasons of primary lymphedema development the certain value belong to genetic factors which molecular products participate in processes  of remodeling of blood and lymphatic vascular networks. Vascular endothelial growth factors (VEGFs) are key regulators  of endothelia functions of the cells, which  are responsible for limpha-vasculogenesis. Besides as regulators both lymphangiogenesis, and angiogenesis can act  the matrix metalloproteinases (ММР). As regulations regions of VEGF-A  gene, as well as regulations regions of ММР genes are polymorphic, it is possible, that their level various, determined by polymorphism of these regions, can be associated with development of the hypostases peculiar  at lymphedema.    Regulation regions gene polymorphism of vascular endothelial growth factor-A VEGF-A (rs 699947 и rs 3025039) and matrix metalloproteinases genes polymorphism MMP2 (rs 2438650)  , MMP3(rs 3025058), MMP9(rs 3918242) and their combinations at patients with primary lymphedema were analyzed. 
Sample of patients with primary lymphedema included 72 persons (55 women and 17 men) in the age 18 -81 years. Control group are included 526 inhabitants from Novosibirsk (153 men, 373women) without chronic diseases, comparable on age with lymphedema patients. It is carried out typing of regulations regions  of VEGF (rs 699947, rs 3025039), ММР2 (rs 2438650), ММР3 (rs 3025058), ММР9 (rs 3918242). It is revealed 15 complex genotypes which are positively associated with disease. The analysis of topology of genic network allocate the main intergenic interactions at primary lymphedema development.  MMP2-1306CC, MMP9-1562CC and VEGF+936CC  form the basic units in the  genic network (53 % from all interactions). The line of authentically differing complex genotypes at patients with primary lymphedema with normal body mass index (BMI) (less than 25) and adiposity (BMI more than 30) is revealed. So, frequency of complex genotype VEGF+936 CC:MMP3-11715А6А:MMP9-1562CC at patients with adiposity is increased more than in five and a half of times concerning patients with normal BMI.
The received data can testify to the certain value of analyzed genes polymorphism at primary lymphedema development.  The topological analysis of genic networks allows to study the structurally functional organization of gene - genic interactions for development of approaches to individyal  preventive maintenance and therapy of disease.