ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУНИТЕТ: РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТЕОАРТРИТА

В обзоре анализируются данные литературы, свидетельствующие об участии воспаления синовиальной ткани, субхондральной кости, гуморального и клеточного иммунного ответа к различным аутоантигенам хряща в инициации и прогрессировании первичного остеоартрита (ОА). В большинстве работ показано, что воспаление в синовиальной ткани у больных ОА менее выражено, чем у больных РА, но выше, чем у здоровых людей. Среди клеток воспалительного инфильтрата синовии больных ОА  преобладают макрофаги и T-лимфоциты. Некоторые авторы обнаружили в синовии больных ОА тучные клетки, причем содержание этих клеток было больше, чем у здоровых людей, и значимо больше, чем у больных РА. Большинство исследователей выявили в синовиальной ткани больных ОА значительное число цитокинов, связанных с клетками как врожденного, так и приобретенного иммунитета, в ряде исследований источник цитокинов не был идентифицирован. Регистрировались как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины: IL-1b, TNFα, IFNγ, IL-4, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL- 18. Кроме того, некоторые исследователи выявили IL-5, IL-13, IL-19, IL-21, IL-26, IL-32, а также TGF-b. На участие адаптивного иммуного ответа в патогенезе ОА указывает наличие в синовиальной ткани, жидкости, сыворотке периферической крови больных ОА антител к антигенным детерминантам коллагенов II, IX, XI, аггрекану, фрагментам фибронектина. Результаты исследований убедительно свидетельствуют о роли хронического воспаления, изменений врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе ОА, что оправдывает замену прежнего названия болезни «остеоартроз» на современное «остеоартрит». Это новое понимание патогенеза ОА является принципиальным, поскольку обосновывает современные методы противовоспалительной терапии и поиск новых терапевтических мишеней. Приводятся результаты оценки эффективности и безопасности некоторых методов противовоспалительного лечения ОА. До настоящего времени терапия ОА, направленная на уменьшение воспаления, не была успешной. Так, результаты клинических испытаний применения анти-TNFα и анти-IL-1b-терапии для лечения ОА не показали клинически значимого эффекта, несмотря на многочисленные работы, свидетельствующие о большом содержании TNFα и IL-1b в синовиальной ткани, жидкости, субхондральной кости больных ОА и их предполагаемой роли в патогенезе. С другой стороны, клинический эффект был зарегистрирован при использовании ингибитора IL-1 диацереина, что, вероятно, обусловлено плейотропным действием этого препарата. Подчеркивается, что повышение эффективности антивоспалительной и иммуномодулирующей терапии может быть достигнуто за счет ее применения в начальной стадии болезни, что определяет необходимость разработки информативных маркеров «раннего» ОА.

1. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Перспективные направления терапии остеоартроза // Научно-практическая ревматология, 2014. Т. 52, № 3. С. 247-250. [Alekseeva L.I., Zaitseva E.M. Perspective direction of osteoarthritis therapy. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2014, Vol. 52, no. 3, pp. 247-250. (In Russ.)]

2. Балабанова Р.М. Роль иммунного воспаления в патогенезе остеоартроза, возможности коррекции иммунных нарушений // Современная ревматология, 2011. Т. 5, № 4. C. 74-78. [Balabanova R.M. Role of immune inflammation in the pathogenesis of osteoarthrosis and possibilities of correction of immune impairments. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal, 2011, Vol. 5, no. 4, pp. 74-78.(In Russ.)]

3. Галушко Е.А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний: дис. ... докт. мед. наук. М.: ФГБУ «НИИР» РАМН, 2011. [Galushko E.A. Medico-social importance of rheumatic diseases: Dr. Diss. (Med. Sci.)]. Moscow: Scientific and Research Institute of Rheumatology, RAMS, 2011.

4. Головач И.Ю. Остеоартрит: фундаментальные и прикладные аспекты этиопатогенеза заболевания – ничего не стоит на месте // Украинский ревматологический журнал, 2014. № 56. С. 4-10. [Golovach I. Yu., Osteoarthritis: fundamental and applied aspects of the etiopathogenesis of the disease – nothing stands still. Ukrainskiy revmatologicheskiy zhurnal = Ukrainian Journal of Rheumatology, 2014, no. 56, pp. 4-10.(In Russ.)]

5. Дубиков А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы // Современная ревматология, 2013. Т. 7, № 2. С. 82-86. [Dubikov A.I. Osteoarthrosis: An old disease, novel approaches. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal, 2013, Vol. 7, no. 2, pp. 82-86.(In Russ.)]

6. Казыгашева Е.В., Ширинский В.С., Ширинский И.В. Диабет-ассоциированный остеоартрит – синтропия? // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 4. С. 317-330. [Kazygasheva E.V., Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Diabetes-associated osteoarthritis: a syntropy? Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2016, Vol. 18, no. 4, pp. 317-330.(In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2016-4-317-330.

7. Ширинский И.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С. Клинико-иммунологическая характеристика диабет-ассоциированного остеоартрита // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 1. С. 87-92. [Shirinsky I.V., Kalinovskaya N.Yu., Shirinsky V.S. Clinico-immunological characteristics of diabetes – associated osteoarthritis.Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 1, pp. 87-92. doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-87-92.

8. Alsalameh S., Jahn B., Krause A., Kalden J.R., Burmester G.R. Antigenicity and accessory cell function of human articular chondrocytes. J. Rheumatol., 1991, Vol. 18, no. 3, pp. 414-421.

9. Ashish R.S., Supriya J., Sang-Soo L., Ju-Suk N. Interplay between cartilage and subchondral bone contributing to pathogenesis of osteoarthritis. Int. J. Mol. Sci., 2013, Vol. 14, no. 10, pp. 19805-19830.

10. Battaglia M., Gregori S., Bacchetta R., Roncarolo M.G. Tr1 cells: from discovery to their clinical application. Semin. Immunol., 2006, Vol. 18, no. 2, pp. 120-127.

11. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not ostearthrosis!). Osteoarth. Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 1, pp. 16-21.

12. Bijlsma J.W., Berenbaum F., Lafeber F.P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice.Lancet, 2011, no. 377, pp. 2115-2126.

13. Busby W.H., Yocum S.A., Rowland M. Complement 1s is the serine protease that cleaves IGFBP-5 in human osteoarthritic joint fluid. Osteoarth. Cartilage, 2009, Vol. 17, no. 4, pp. 547-555.

14. Calich A.L.G., Domiciano D.S., Fuller R. Osteoarthritis: can anti-cytokine therapy play a role in treatment. Clin. Rheumatol., 2010, Vol. 29, no. 5, pp. 451-455.

15. Castaneda S., Roman-Blas J.A., Largo R., Herrero-Beaumont G. Osteoarthritis: a progressive disease with changing phenotypes. Rheumatology, 2014, Vol. 53, no. 6, pp. 1-3.

16. Cirillo D.J., Wallace R.B., Wu L., Yood R.A. Effect of hormone therapy on risk of hip and knee joint replacement in the Women’s Health Initiative. Arthritis Rheum., 2006, Vol. 54, no. 10, pp. 3194-3204.

17. da Costa B., Reichenbach S., Keller N., Nartey L., Wandel S., Jüni P., Trelle S. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet, 2016, Vol. 387, no. 10033, pp. 2093-2105.

18. de Lange-Brokaar B.J., Ioan-Facsinay A., van Osch G.J., Zuurmond A.M., Schoones J., Toes R.E., Huizinga T.W., Kloppenburg M. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarth. Cartilage, 2012, Vol. 20, no. 12, pp. 1484-1499.

19. de Lange-Brokaar B.J., Kloppenburg M., Andersen S.N., Dorjée A.L., Yusuf E., Herb-van Toorn L., Kroon H.M., Zuurmond A.M., Stojanovic-Susulic V., Bloem J.L., Nelissen R.G., Toes R.E., Ioan-Facsinay A. Characterization of synovial mast cells in knee osteoarthritis: association with clinical parameters. Osteoarth. Cartilage, 2016, Vol. 24, no. 4, pp. 664-671.

20. Dean G., Hoyland J.A., Denton J., Donn R.P., Freemont A.J. Mast cells in the synovium and synovial fluid in osteoarthritis. Br. J. Rheumatol., 1993, Vol. 32, no. 8, pp. 671-675.

21. Felson D.T. Osteoarthritis as a disease of mechanics. Osteoarth. Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 1, pp. 10-15.

22. Haseeb A., Haqqi T.M. Immunopathogenesis of osteoarthritis. Clin. Immunol., 2013, Vol. 146, no. 3, pp. 185-196.

23. Houli J., Roimicher S., I. Paciornik I., de Paola D. Synovial tissue in osteoarthritis of the knee. Acta Rheumatol. Scand., 1959, no. 5, pp. 122-135.

24. Kandahari A.M., Yang X., Dighe A.S., Pan D., Cui Q. Recognition of immune response for the early diagnosis and treatment of osteoarthritis. J. Immunol. Res., 2015, Vol. 2015, 192415, 13 p. doi:10.1155/2015/192415.

25. Kapoor M., Martel-Pelletier J., Lajeunesse D., Pelletier J.-P., Fahmi H. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol., 2011, Vol. 7, no. 1, pp. 33-42.

26. Koizumi F., Matsuno H., Wakaki K., Ishii Y., Kurashige Y., Nakamura H. Synovitis in rheumatoid arthritis: scoring of characteristic histopathological features. Pathol. Int., 1999, no. 49, pp. 298-304.

27. Kraan M.C., Haringman J.J., Post W.J., Versendaal J., Breedveld F.C., Tak P.P. Immunohistological analysis of synovial tissue for differential diagnosis in early arthritis. Rheumatology, 1999, no. 38, pp. 1074-1080.

28. Krenn V., Morawietz L., Burmester G.R., Kinne R.W., Mueller-Ladner U., Muller B., Haupl T. Synovitis score: discrimination between chronic low-grade and high-grade synovitis. Histopathology, 2006, Vol. 49, no. 4, pp. 358-364.

29. Kummer J.A., Tak P.P., Brinkman B.M. Expression of granzymes A and B in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin. Immunol. Immunopathol., 1994, Vol. 73, no. 1, pp. 88-95.

30. Leeb B.F., Rintelen B. Systematic meta-analysis trials with Diacerhein in osteoarthritis. Osteoarth. Cartilage, 2005, no. 13, S 68.

31. Malemud C.J. Anticytokine therapy for osteoarthritis: evidence to date. Drugs and Aging., 2010, Vol. 27, no. 2, pp. 95-115.

32. Oehler S., Neureiter D. Subtyping of osteoarthritic synoviopathy. Clin. Exp. Rheumatol., 2002, no. 20, pp. 633-640.

33. Pavelka K., Trc T., Karpas K. The efficacy and safety of Diacerhein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled study with primery end points at two months after the end of a three month treatment period. Arthr. Rheum., 2007, no. 56, pp. 4055-4064.

34. Pessler F., Chen L.X., Dai L., Gomez-Vaquero C., Diaz-Torne C. A histomorphometric analysis of synovial biopsies from individuals with Gulf War Veterans Illness and joint pain compared to normal and osteoarthritis synovium. Clin. Rheumatol., 2009, Vol. 27, no. 9, pp. 1127-1134.

35. Reginster J.Y., Badurski J., Bellamy N., Bensen W., Chapurlat R., Chevalier X., Christiansen C., Genant H., Navarro F., Nasonov E., Sambrook P.N., Spector T.D., Cooper C. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Ann. Rheum. Dis., 2013, Vol. 72, no. 2, pp. 179-186.

36. Rintelen B., Neumann K., Leeb B.F. A meta-analysis of controlled clinical studies with Diacerhein in the treatment osteoarthritis. Arch. Intern. Med., 2006, no. 166, pp. 1899-1906.

37. Robinson W.H., Lepus C.M., Wang Q., Raghu H., Mao M,, Lindstrom T.M., Sokolove J. Low-grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol., 2016, Vol. 12, no. 10, pp. 580-592.

38. Saito I., Koshino T., Nakashima K., Uesugi M., Saito T. Increased cellular infiltrate in inflammatory synovia of osteoarthritic knees. Osteoarth. Cartilage, 2002, Vol. 10, no. 2, pp. 156-162.

39. Sakkas L.I., Platsoucas C.D. The role of T cells in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, no. 2, pp. 409-424.

40. Scanzello C.R., GoldringS.R. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone, 2012, Vol. 51, no. 2, pp. 249-257.

41. Schelbergen R.F.P., Blom A.B. Alarmins S100A8 and S100A9 elicit a catabolic effect in human osteoarthritic chondrocytes that is dependent on toll-like receptor 4. Arthritis Rheum., 2012, Vol. 64, no. 5, pp. 1477-1487.

42. Schulze-Koops H., Kalden J.R. The balance of Th1/Th2 cytokines in rheumatoid arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2001, Vol. 15, no. 5, pp. 677-691.

43. Sellam J., Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol., 2010, Vol. 6, no. 11, pp. 625-635.

44. Shiokawa S., Matsumato N., Nishimura J. Clonal analysis of B cells in the synovial membrane of patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 2003, Vol. 32, no. 1, pp. 12-18.

45. Sokolove J., Lepus Ch.M. Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis: latest findings and interpretations. Ther. Adv. Musculoskel. Dis., 2013, Vol. 5, no. 2, pp. 77-94.

46. Stürmer T., Brenner H., Koenig W., Günther K.P. Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity C reactive protein. Ann. Rheum. Dis., 2004, Vol. 63, no. 2, pp. 200-205.

47. Su S.-L., Tsai C.-D., Lee C.-H., Salter D.M., Lee H.-S. Expression and regulation of Toll-like receptor 2 by IL-1βand fibronectin fragments in human articular chondrocytes. Osteoarth. Cartilage, 2005, Vol. 13, no. 10, pp. 879-886.

48. Tak P.P., Spaeny-Dekking L., Kraan M.C., Breedveld F.C., Froelich C.J., Hack C.E. The levels of soluble granzyme A and B are elevated in plasma and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin. Exp. Immunol., 1999, Vol. 116, no. 2, pp. 366-370.

49. Vlad S.C., Neogi T., Aliabadi P., Fontes J.D., Felson D.T. No association between markers of inflammation and osteoarthritis of the hands and knees. J. Rheumatol., 2011, Vol. 38, no. 8, pp. 1665-1670.

50. Wang O., Rozelle A.L., Lepus C.M. Identification of a central role for complement in osteoarthritis. Nat. Med., 2011, Vol. 17, no. 12, pp. 1674-1679.

51. Wojdasiewicz P., Poniatowski L. A., Szukiewicz D. The role of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of osteoarthritis. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, 561459, 19 p. doi:10.1155/2014/561459.

52. Xing R.L., Zhao L.R., Wang P. M. Bisphosphonates therapy for osteoarthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. SpringerPlus, 2016, Vol. 5, no. 1, p. 1704.

53. Yuan G.-H., Masuko-Hongo K., Kato T., Nishioka K. Immunologic intervention in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Rheum., 2003, Vol. 48, no. 3, pp. 602-611.

54. Yudoh K., Matsuno H., Nakazawa F., Yonezawa T., Kimura T. Reduced expression of the regulatory CD4 + T cell subset is related to Th1/Th2 balance and disease severity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2000, Vol. 43, no. 3, pp. 617-627.