ВЛИЯНИЕ ДЕКСАМЕТАЗОН-МОДИФИЦИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК, ГЕНЕРИРОВАННЫХ С IFNα, НА ФУНКЦИИ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Дендритные клетки (ДК) играют ключевую роль в поддержании периферической толерантности лимфоцитов к аутоантигенам. Восстановление иммунологической толерантности при ауто иммунных заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите (РА), рассматривается в качестве новой стратегии лечения. Целью настоящей работы являлось исследование влияния дексаметазон-модифицированных ДК, генерируемых у больных РА из моноцитов в присутствии IFNα (ДК_декс), на аутологичные Т-лимфоциты в смешанной культуре лейкоцитов (ауто-СКЛ) и изучение возможных механизмов толерогенного эффекта ДК_декс на аутореактивные Т-клетки. Установлено, что ДК_декс больных РА индуцируют состояние гипореактивности Т-лимфоцитов в ауто-СКЛ. Гипореактивность Т-клеток ассоциирована с блокированием клеточного цикла CD4⁺Т-лимфоцитов и снижением продукции IFNγ, IL-17, IL-4 и IL-13, что свидетельствует об индукции анергии CD4⁺Т-клеток. При этом ингибиция Th1/Th17 была более выраженная, чем супрессия Th2-клеток, продуцирующих IL-4 и IL-13. Наряду с анергией Т-клеток, снижение пролиферативного ответа в ауто-СКЛ ассоциировано с усилением апоптоза CD3⁺Т-лимфоцитов. Кроме того, ДК_декс больных РА подавляют пролиферацию аутологичных Т-клеток, стимулированных контрольными ДК. Данный эффект сопряжен с возрастанием в ауто-СКЛ CD4⁺Т-клеток, секретирующих IL-10, и свидетельствует о способности ДК_декс индуцировать конверсию CD4⁺Т-лимфоцитов в регуляторные Т-клетки (Tr1). Полученные данные характеризуют новый тип толерогенных ДК, генерированных из моноцитов крови больных РА в присутствии интерферона-альфа и модифицированных дексаметазоном (ДК_декс), и раскрывают механизмы толерогенного действия ДК_декс на Т-клетки, распознающие собственные антигены в ауто-СКЛ.

1. Курочкина Ю.Д., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Баторов Е.В., Сизиков А.Э., Останин А.А., Черных Е.Р. Влияние дексаметазона на интерферон-α-индуцированную дифференцировку моноцитов в дендритные клетки // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 4. С. 347-356. doi: 10.15789/1563-0625-2016-4-347-356.

2. Тыринова Т.В., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Сахно Л.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Характеристика сигнальных путей, опосредующих цитотоксический эффект дендритных клеток против активированных Т-лимфоцитов и NK-клеток // Медицинская иммунология, 2012. Т. 14, № 1-2. С. 43-50. doi: 10.15789/1563-0625-2012-1-2-43-50.

3. AmelKashipaz M.R., Huggins M.L., Powell R.J., Todd I. Human autologous mixed lymphocyte reaction as an in vitro model for autoreactivity to apoptotic antigens. Immunology, 2002, Vol. 107, no. 3, pp. 358-365.

4. Bosma B.M., Metselaar H.J., Nagtzaam N.M., de Haan R., Mancham S., van der Laan L.J., Kuipers E.J., Kwekkeboom J. Dexamethasone transforms lipopolysaccharide-stimulated human blood myeloid dendritic cells into myeloid dendritic cells that prime interleukin-10 production in T cells. Immunology, 2008, Vol. 125, no. 1, pp. 91-100.

5. Calmette J., Ellouze M., Tran T., Karaki S., Ronin E., Capel F., Pallardy M., Bachelerie F., Krzysiek R., Emilie D., Schlecht-Louf G., Godot V. Glucocorticoidinduced leucine zipper enhanced expression in dendritic cells is sufficient to drive regulatory T cells expansion in vivo. J. Immunol., 2014, Vol. 193, no. 12, pp. 5863-5872.

6. Castaneda-Delgado J.E., Bastian-Hernandez Y., Macias-Segura N., Santiago-Algarra D., Castillo-Ortiz J.D., Aleman-Navarro A.L., Martinez-Tejada P., Enciso-Moreno L., Garcia-De Lira Y., Olguin-Calderon D., Trouw L.A., Ramos-Remus C., Enciso-Moreno J.A. Type I interferon gene response is increased in early and established rheumatoid arthritis and correlates with autoantibody production. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 285. doi: 10.3389/fimmu.2017.00285.

7. Chamorro S., García-Vallejo J.J., Unger W.W., Fernandes R.J., Bruijns S.C., Laban S., Roep B.O., Hart B.A., van Kooyk Y. TLR triggering on tolerogenic dendritic cells results in TLR2 up-regulation and a reduced proinflammatory immune program. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 5, pp. 2984-2994.

8. Choy E.H., Kavanaugh A.F., Jones S.A. The problem of choice: current biologic agents and future prospects in RA. Nat. Rev. Rheumatol., 2013, Vol. 9, no. 3, pp. 154-163.

9. Dai S., Jia R., Zhang X., Fang Q., Huang L. The PD-1/PD-Ls pathway and autoimmune diseases. Cell. Immunol., 2014, Vol. 290, no. 1, pp. 72-79.

10. Domogalla M.P., Rostan P.V., Raker V.K., Steinbrink K. Tolerance through education: how tolerogenic dendritic cells shape immunity. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 1764. doi: 10.3389/fimmu.2017.01764.

11. Garcia-Gonzalez P.A., Schinnerling K., Sepulveda-Gutierrez A., Maggi J., Hoyos L., Morales R.A., Mehdi A.M., Nel H.J., Soto L., Pesce B., Molina M.C., Cuchacovich M., Larrondo M.L., Neira O., Catalan D.F., Hilkens C.M., Thomas R., Verdugo R.A., Aguillon J.C. Treatment with dexamethasone and monophosphoryl lipid A removes disease-associated transcriptional signatures in monocyte-derived dendritic cells from rheumatoid arthritis patients and confers tolerogenic features. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 458. doi: 10.3389/fimmu.2016.00458.

12. Ge Q., Palliser D., Eisen H.N., Chen J. Homeostatic T cell proliferation in a T cell-dendritic cell coculture system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, Vol. 99, no. 5, pp. 2983-2988.

13. Gessani S., Conti L., Del Cornò M., Belardelli F. Type I interferons as regulators of human antigen presenting cell functions. Toxins (Basel), 2014, Vol. 6, no. 6, pp. 1696-1723.

14. Guo Q., Wang Y., Xu D., Nossent J., Pavlos N.J., Xu J. Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies. Bone Res., 2018, Vol. 6, p. 15.

15. Harry R.A., Anderson A.E., Isaacs J.D., Hilkens C.M. Generation and characterization of therapeutic tolerogenic dendritic cells for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2010, Vol. 69, no. 11, pp. 2042-2050.

16. Hilkens C.M., Isaacs J.D. Tolerogenic dendritic cell therapy for rheumatoid arthritis: where are we now? Clin. Exp. Immunol., 2013, Vol. 172, no. 2, pp. 148-157.

17. Kimura S., Fujimoto N., Okada H. Impaired autologous mixed-lymphocyte reaction of peripheral blood lymphocytes in adult periodontitis. Infect. Immun.,1991, Vol. 59, no. 12, pp. 4418-4424.

18. Kondo T., Cortese I., Markovic-Plese S., Wandinger K.P., Carter C., Brown M., Leitman S., Martin R. Dendritic cells signal T cells in the absence of exogenous antigen. Nat. Immunol., 2001, Vol. 2, no. 10, pp. 932-938.

19. Leplina O.Y., Tyrinova T.V., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Interferon alpha induces generation of semi-mature dendritic cells with high pro-inflammatory and cytotoxic potential. Cytokine, 2015, Vol. 71, no. 1, pp. 1-7.

20. Manoharan I., Hong Y., Suryawanshi A., Angus-Hill M.L., Sun Z., Mellor A.L., Munn D.H., Manicassamy S. TLR2-dependent activation of β-catenin pathway in dendritic cells induces regulatory responses and attenuates autoimmune inflammation. J. Immunol., 2014, Vol. 193, no. 8, pp. 4203-4213.

21. Naranjo-Gómez M., Raich-Regue D., Onate C., Grau-Lopez L., Ramo-Tello C., Pujol-Borrell R., MartinezCaceres E., Borras F.E.. Comparative study of clinical grade human tolerogenic dendritic cells. J. Transl. Med., 2011, Vol. 9, p. 89.

22. Netea M.G., Sutmuller R., Hermann C., van der Graaf C.A., van der Meer J.W., van Krieken J.H., Hartung T., Adema G., Kullberg B.J. Toll-like receptor 2 suppresses immunity against Candida albicans through induction of IL-10 and regulatory T cells. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 6, pp. 3712-3718.

23. Osorio F., Fuentes C., Lуpez M.N., Salazar-Onfray F., Gonzalez F.E. Role of dendritic cells in the induction of lymphocyte tolerance. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 535. doi: 10.3389/fimmu.2015.00535.

24. Piemonti L., Monti P., Allavena P., Sironi M., Soldini L., Leone B.E., Socci C., di Carlo V. Glucocorticoids affect human dendritic cell differentiation and maturation. J. Immunol., 1999, Vol. 162, no. 11, pp. 6473-6481.

25. Romain P.L., Schlossman S.F., Reinherz E.L. Surface molecules involved in self-recognition and T cell activation in the autologous mixed lymphocyte reaction. J. Immunol., 1984, Vol. 133, no. 3, pp. 1093-1100.

26. Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Leplina O.Yu., Shevela E.Ya., Nikonov S.D., Zhdanov O.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Cytotoxic activity of dendritic cells as a possible mechanism of negative regulation of T lymphocytes in pulmonary tuberculosis. Clin. Dev. Immunol., 2012, Vol. 2012, 628635. doi: 10.1155/2012/628635.

27. Selim A., Yong-Soo B. Dendritic cell-based immunotherapy for rheumatoid arthritis: from bench to bedside. Immune Network, 2016, Vol. 16, no. 1, pp. 44-51.

28. Stoop J.N., Robinson J.H., Hilkens C.M. Developing tolerogenic dendritic cell therapy for rheumatoid arthritis: what can we learn from mouse models? Ann. Rheum. Dis., 2011, Vol. 70, no. 9, pp. 1526-1533.

29. Surh C.D., Sprent J.. Homeostatic T cell proliferation: how far can T cells be activated to self-ligands? J. Exp. Med., 2000, Vol. 192, no. 4, pp. 9-14.

30. Unger W.W., Laban S., Kleijwegt F.S., van der Slik A.R., Roep B.O. Induction of Treg by monocyte-derived DC modulated by vitamin D3 or dexamethasone: differential role for PD-L1. Eur. J. Immunol., 2009, Vol. 39, no. 11, pp. 3147-3159.

31. Vakkila J., Hurme M. Both dendritic cells and monocytes induce autologous and allogeneic T cells receptive to interleukin 2. Scand. J. Immunol., 1990, Vol. 31, no. 1, pp. 75-83.

32. van Duivenvoorde L.M., Han W.G.H., Bakker A.M., Louis-Plence P., Charbonnier L.-M., Apparailly F., van der Voort E.I.H., Jorgensen C., Huizinga T.W.J., Toes R.E.M. Immunomodulatory dendritic cells inhibit Th1 responses and arthritis via different mechanisms. J. Immunol, 2007, Vol. 179, no. 3, pp. 1506-1515.

33. Wagner U., Pierer M., Wahle M., Moritz F., Kaltenhäuser S., Häntzschel H. Ex vivo homeostatic proliferation of CD4 + T cells in rheumatoid arthritis is dysregulated and driven by membrane-anchored TNF-alpha. J. Immunol., 2004, Vol. 173, no. 4, pp. 2825-2833.

34. Wampler M.T, Vashisht P., Dorschner J.M., Jensen M.A., Chrabot B.S., Kern M., Curtis J.R., Danila M.I., Cofield S.S., Shadick N., Nigrovic P.A., St Clair E.W., Bingham C.O., Furie R., Robinson W., Genovese M.0, Striebich C.C., O’Dell J.R., Thiele G.M., Moreland L.W., Levesque M., Bridges S.L. Jr, Gregersen P.K., Niewold T.B. Increased pretreatment serum IFN-β/α ratio predicts non-response to tumor necrosis factor α inhibition in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2016, Vol. 75, no. 10, pp. 1757-1762.

35. Woltman A.M., van der Kooij S.W., de Fijter J.W., van Kooten C. Maturationresistant dendritic cells induce hyporesponsiveness in alloreactive CD45RA + and CD45RO + T-cell populations. Am. J. Transplant., 2006, Vol. 6, no. 11, pp. 2580-2591.

36. Xia C.Q., Peng R., Beato F., Clare-Salzler M.J. Dexamethasone induces IL-10-producing monocyte-derived dendritic cells with durable immaturity. Scand. J. Immunol., 2005, Vol. 62, no. 1, pp. 45-54.