ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО БРОНХОЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Изучение роли различных иммунологических медиаторов в формировании хронического аллергического воспаления у больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) необходимо для выявления возможных мишеней, для терапевтического вмешательства и своевременной диагностики заболевания.

Цель – определить особенности регуляции иммунного ответа и выявить диагностические маркеры развития АБЛА у больных бронхиальной астмой, оценить клинико-иммунологическую эффективность антимикотической терапии.

Проведено обследование 13 больных АБЛА, 14 больных бронхиальной астмой с микогенной сенсибилизацией (БАМС), 17 больных бронхиальной астмой (БА) и 12 условно здоровых лиц. Содержание тимического стромального лимфопоэтина (Thymic stromal lymphopoietin; TSLP), тимусассоциированного регуляторного хемокина (Thymus and activation-regulated chemokine; TARC), IL-8, количество эозинофилов, уровни общего IgE и специфических IgE к Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом. Проведен мониторинг иммунологических маркеров на фоне антимикотической терапии.

У больных АБЛА установлены достоверно более высокие значения числа эозинофилов, уровней общего IgE и sIgE к A. fumigatus, а также TARC и IL-8 в сыворотке крови по сравнению с больными БА. Не установлено различий в содержании TSLP между обследованными группами пациентов. Положительная корреляционная связь уровня sIgE к A. fumigatus с содержанием TARC и IL-8, числом эозинофилов, а также уровнем общего IgE подтверждает важное диагностическое значение показателей провоспалительных цитокинов у больных АБЛА. На фоне применения итраконазола выявлена положительная клинико-иммунологическая динамика у больных АБЛА. После 12 недель терапии установлено достоверное повышение показателей АСТ, ОФВ1 и индекса Тиффно, снижение числа эозинофилов, уровней общего IgE и тенденция к уменьшению содержания TARC и IL-8. Это указывает на эффективность антифунгальных препаратов в лечении хронического аллергического воспаления у больных АБЛА.

Использование современных иммунологических биомаркеров, наряду с традиционными показателями, позволит дифференцированно подходить к оценке вероятности развития АБЛА у больных бронхиальной астмой, доказательно выделять ранние стадии заболевания и судить об эффективности проводимой терапии.

1. Климко Н.Н., Козлова Я.И., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В., Борзова Ю.В., Васильева Н.В. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели LIFE program // Проблемы медицинской микологии, 2014. № 1. С. 3-8. [Klimko N.N., Kozlova Ya.I., Khostelidi S.N., Shadrivova О.V., Borzova Yu.V., Vasilyeva N.V. The prevalence of serious and chronic fungal diseases in Russian Federation on LIFE program model. Problemy meditsinskoy mikologii = Problems in Medical Mycology, 2014, no. 1, pp. 3-8. (In Russ.)]

2. Козлова Я.И., Соболев А.В., Фролова Е.В., Аак О.В., Бурыгина Е.В., Климко Н.Н. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у больных бронхиальной астмой // Российский аллергологический журнал, 2015. № 2. С. 37-46. [Kozlova Ya.I., Sobolev A.V., Frolova E.V., Aak O.V., Burygina E.V., Klimko N.N. Allergic bronchopulmonar aspergillosis in asthmatic patients. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal = Russian Allergology Journal, 2015, no. 2, pp. 37-46. (In Russ.)].

3. Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization. Curr. Allergy Asthma Rep., 2011, Vol. 11, no. 5, pp. 403-413.

4. Agarwal R.A., Chakrabarti A., Shah D., Gupta D., Meis J.F., Guleria R., Moss R., Denning D.W. For the ABPA complicating asthma ISHAM working group 2013. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clinical and Experimental Allergy, 2013, Vol. 43, no. 8, pp. 850-873.

5. Becerra-Díaz M., Wills-Karp M., Heller N.M. New perspectives on the regulation of type II inflammation in asthma. F1000Res, 2017, Vol. 6, p. 1014.

6. Carsin A., Romain T., Ranque S., Reynaud-Gaubert M., Dubus J.-C., Mège J.-L., Vitte J. Aspergillus fumigatus in cystic fibrosis: An update on immune interactions and molecular diagnostics in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy, 2017, Vol. 72, no. 11, pp. 1632-1642.

7. Chai R., Liu B., Qi F. IL-31, IL-33, and TSLP expression and relation to severity of asthma and rhinitis in Chinese allergic patients. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 2017, Vol. 10, no. 2, pp. 1774-1782.

8. Chaudhary N., Marr K.A. Impact of Aspergillus fumigatus in allergic airway diseases. Clin. Transl. Allergy, 2011, Vol. 1, no. 1, p. 4.

9. Chauhan A., Singh M., Agarwal A., Paul N. Correlation of TSLP, IL-33, and CD4+CD25+FOXP3+T regulatory in pediatric asthma. J. Asthma, 2015, Vol. 52, no. 9, pp. 868-872.

10. Denning D.W., Pashley C., Hartl D., Wardlaw A., Godet C., Del Giacco S., Delhaes L., Sergejeva S. Fungal allergy in asthma-state of the art and research needs. Clin. Transl. Allergy, 2014, Vol. 15, no. 4, p. 14.

11. Gibson P.G., Wark P.A., Simpson J.L., Meldrum C., Meldrum S., Saltos N., Boyle M. Induced sputum IL-8 gene expression, neutrophil influx and MMP-9 in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J., 2003, Vol. 21, pp. 582-588.

12. Goh K.J., Yii A.C.A., Lapperre T.S., Chan A.K., Chew F.T., Chotirmall S.H., Koh M.S. Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma. J. Asthma Allergy, 2017, Vol. 21, no. 10, pp. 131-140.

13. Hartl D., Latzin P., Zissel G., Krane M., Krauss-Etschmann S., Griese M. Chemokines indicate allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006, Vol. 173, no. 12, pp. 1370-1376.

14. Hogan C., Denning D.W. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and related allergic syndromes. Semin. Respir. Crit. Care Med., 2011, Vol. 32, no. 6, pp. 682-692.

15. Kennedy J.L., Steinke J.W., Liu L., Negri J., Borish L., Payne S.C. Failure of itraconazole to prevent T-helper type 2 cell immune deviation: Implications for chronic rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. Allergy, 2016, Vol. 30, no. 6, pp. 379-384.

16. Latzin P., Hartl D., Regamey N., Frey U., Schoeni M.H., Casaulta C. Comparison of serum markers for allergicbronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Eur. Respir. J., 2008, Vol. 31, pp. 36-42.

17. Margalit A., Kavanagh K. The innate immune response to Aspergillus fumigatus at the alveolar surface. FEMS Microbiol. Rev., 2015, Vol. 39, no. 5, pp. 670-687.

18. Masaki K., Fukunaga K., Matsusaka M., Kabata H., Tanosaki T., Mochimaru T., Kamatani T., Ohtsuka K., Baba R., Ueda S., Suzuki Y., Sakamaki F., Oyamada Y., Inoue T., Oguma T., Sayama K., Koh H., Nakamura M., Umeda A., Kamei K., Izuhara K., Asano K., Betsuyaku T. Characteristics of severe asthma with fungal sensitization. Ann Allergy Asthma Immunol., 2017, Vol. 119, no. 3, pp. 253-257.

19. McAllister F., Henry A., Kreindler J.L., Dubin P.J., Ulrich L., Steele C., Finder J.D., Pilewski J.M., Carreno B.M., Goldman S.J., Pirhonen J., Kolls J.K. Role of IL-17A, IL-17F, and the IL-17 receptor in regulating growth-related oncogene-alpha and granulocyte colony-stimulating factor in bronchial epithelium: implications for airway inflammation in cystic fibrosis. J. Immunol., 2005, Vol. 175, no. 1, pp. 404-412.

20. Murdock B.J., Shreiner A.B., McDonald R.A., Osterholzer J.J., White E.S., Toews G.B., Huffnagle G.B. Coevolution of Th1, Th 2, and Th 17 responses during repeated pulmonary exposure to Aspergillus fumigatus conidia. Infect. Immun., 2011, Vol. 79, no. 1, pp. 125-135.

21. Porter P., Susarla S.C., Polikepahad S., Qian Y., Hampton J., Kiss A., Vaidya S., Sur S., Ongeri V., Yang T., Delclos G.L., Abramson S., Kheradmand F., Corry D.B. Link between allergic asthma and airway mucosal infection suggested by proteinase-secreting household fungi. Mucosal Immunol., 2009, Vol. 2, no. 6, pp. 504-517.

22. Shah A., Paniabi C. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a perplexing clinical entity. Allergy Asthma Immunology Res., 2016, Vol. 8, no. 4, pp. 282-297.

23. Wang Y.H., Liu Y.J. Thymic stromal lymphopoietin, OX40-ligand, and interleukin-25 in allergic responses. Clin. Exp. Allergy, 2009, Vol. 39, no. 6, pp. 798-806.

24. Wark P.A., Hensley M.J., Saltos N., Boyle M.J., Toneguzzi R.C., Epid G.D., Simpson J.L., McElduff P., Gibson P.G. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, Vol. 111, no. 5, pp. 952-257.

25. Ying S., O’Connor B., Ratoff J., Meng Q., Fang C., Cousins D., Zhang G., Gu S., Gao Z., Shamji B., Edwards M.J., Lee T.H., Corrigan C.J. Expression and cellular provenance of thymic stromal lymphopoietin and chemokines in patients with severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 4, pp. 2790-2798.