КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИБЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АГОНИСТА PPARα ФЕНОФИБРАТА УБОЛЬНЫХ СДИАБЕТ-АССОЦИИРОВАННЫМ ОСТЕОАРТРИТОМ: ПЕРЕКРЕСТНОЕ ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

В открытом, рандомизированном, перекрестном исследовании приняло участие 16 женщин с диабет-ассоциированным остеоартритом (ДАОА). Средний возраст больных был 65,54 (±5,41) лет, у них выявлялась избыточная масса тела (средний индекс массы тела – 35,82±5,74 кг/м2 ). Пациенты в течение длительного времени страдали остеоартритом (14,54±7,6 лет) и сахарным диабетом (13,08±3,43 лет). Клинические и рентгенологические признаки гонартроза выявлены у 100% пациентов, у всех больных зарегистрирована третья рентгенологическая стадия ОА коленного сустава по Kellgren–Lawrence. После рандомизации одна группа больных (n = 9) принимала фенофибрат в дозе 145 мг в сутки в течение 12 недель, другая группа (n = 7) – препарат сравнения – хондроитина сульфат в дозе 1000 мг в сутки, также в течение 12 недель. Затем, после двухнедельного периода «отмывки», первая группа больных начинала прием препарата сравнения, вторая – фенофибрат. Клиническое обследование проводилось ежемесячно, а лабораторное – на первом и последнем визитах. Первичной конечной точкой был уровень боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), вторичными конечными точками были показатели шкал KOOS, WOMAC,ICOAP и др. Также изучалось влияние фенофибрата на содержание сывороточных биомаркеров – IL-6, IL-18, IL-10, липидов, СРБ. Сравнительный эффект фенофибрата оценивался с помощью метода генерализованных оценивающих уравнений (generalized estimating equation, GEE) с коррекцией по последовательности назначенной терапии. Установлено, что клинический эффект от приема фенофибрата больными ДАОА не отличался от эффекта хондроитина сульфата. Однако фенофибрат обладал более широким спектром действия, нормализуя липидный профиль. Так, прием фенофибрата был ассоциирован с повышением содержания ЛПВП (β-коэффициент = -0,19, р = 0,02), уменьшением уровня общего холестерина (β-коэффициент = -0,78, р = 0,01), и триглицеридов (β-коэффициент = -0,85, р = 0,002). Помимо этого, прием фенофибрата был ассоциирован с уменьшением лабораторного показателя системного воспаления СОЭ (β-коэффициент = -7,76, р = 0,01). Изменения содержания цитокинов после курса терапии фенофибратом не отличались от изменений при приеме препарата сравнения. Заключается, что результаты этого пилотного исследования дают основания для дальнейшего изучения эффективности и плейотропного действия агонистов PPARα в масштабных контролируемых клинических испытаниях.

1. Анкудинов А.С. Проблемы сердечно-сосудистой коморбидности при остеоартрозе // Современные проблемы ревматологии, 2013. № 5. С. 22-31. [Ankudinov A.S. Problems of cardiovascular comorbidity in osteoarthritis. Sovremennye problemy revmatologii = Modern Problems of Rheumatology, 2013, no. 5, pp. 22-31. (In Russ.)]

2. Бадокин В.В. Клиническая оценка фармакологической активности препарата хондроитина сульфат // Лечащий врач, 2012. № 10. С. 10-13 [Badokin V.V. Clinical assessment of pharmacologic activity of chondroitin sulfate medication. Lechashchiy vrach = The Practitioner, 2012, no. 10, pp. 10-13. (In Russ.)]

3. Березняков И.Г., Корж И.В. Остеоартрит, артериальная гипертензия и ожирение: проблемы ко- морбидности // Международный медицинский журнал, 2012. № 4. С. 78-81. [Bereznyakov I.G., Korzh I.V. Osteoarthrosis, arterial hypertendion, and obesity: comorbidity problem. Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal = The International Medical Journal, 2012, no. 4, pp. 78-81. (In Russ.)]

4. Денисов Л.Н., Насонова В.А. Ожирение и остеоартроз // Научно-практическая ревматология, 2011. № 3. С. 48-55. [Denisov L.N., Nasonov V.A. Obesity and osteoarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Scientific and Practical Rheumatology, 2011, no. 3, pp. 48-55. (In Russ.)]

5. Наумов А.В., Верткин А.Л., Алексеева Л. И., Шамуплова М.М., Мендель О.А., Лучихина А.В. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания. Общие факторы риска и клинико-патогенетические вза- имосвязи // Профилактическая медицина, 2010. № 3. С. 35-41. [Naumov A.V., Vertkin A.L., Alekseeva L.I., Shamuplova M.M., Mendel O.A., Luchikhina A.V. Osteoarthrosis and cardiovascular diseases. Overall risk factors and clinical and pathogenetic Profilakticheskaya meditsina = Preventive Medicine, 2010, no. 3, pp. 35-41. (In Russ.)]

6. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению остеоартроза. Ассоциация ревматологов России, 2013. 19 c. [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of osteoarthritis. Assotsiatsiya revmatologov Rossii = Association of Rheumatologists of Russia, 2013. 19 p. (In Russ.)]

7. Ширинский В.С., Ширинский И.В. Узловая терапия – новая возможность лечения коморбидных заболеваний // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 4. С. 13-21. [Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Hub therapy as a new opportunity for treatment of comorbid diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Journal of Medicine, 2014, Vol. 29, no. 4, pp. 13-21. (In Russ.)]

8. Ширинский И.В., Сазонова О.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С. Коморбидность, метилирование ДНК и аутоиммунитет при диабет-ассоциированном остеоартрите: поисковое исследование // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 4. С. 327-334. [Shirinsky I.V., Sazonova O.V., Kalynovskaya N.Yu., Shirinsky V.S. Comorbidity, DNA methylation and autoimmunity in diabetes-associated osteoarthritis: an exploratory study. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 4, pp. 327-334. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-4-327-334

9. Ширинский И.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С. Клинико-иммунологическая характеристика диабет-ассоциированного остеоартрита // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 1. С. 87-93. [Shirinsky I.V., Kalynovskaya N.Yu., Shirinsky V.S. Clinico and immunological characteristics of diabetes-associated osteoarthritis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 1, pp. 87-92. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-1-87-92

10. Ширинский И.В., Сазонова О.В., Ширинский В.С. Биомаркеры атеросклероза у больных диабет- ассоциированным остеоартритом // Вестник уральской медицинской академической науки, 2014. № 5 (51). С. 23-28. [Shirinsky I.V., Sazonova O.V., Shirinsky V.S. Biomarkers atherosclerosis in patients with diabetesassociated osteoarthritis. Vestnik ural`skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of Ural Medical Academic Science, 2014, no. 5 (51), pp. 23-28. (In Russ.)]

11. Abourbih S., Filion K.B., Joseph L., Schiffrin E.L., Rinfret S., Poirier P., Pilote L., Genest J., Eisenberg M.J. Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review. Ann. Rheum. Dis., 2016, Vol. 75, no. 1, pp. 37-44.

12. Altman R., Asch E., Bloch D., Bole G., Borenstein D., Brandt K. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum., 1986, Vol. 29, pp. 1039-1049.

13. Bellamy N., Buchanan W.W., Goldsmith C.H., Campbell J., Stitt L.W. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J. Rheumatol., 1988, no. 15, pp. 1833-1840.

14. Berenbaum F. Diabetes-induced ostheoarthritis from a new paradigm to a new phenotype. Ann. Rheum. Diseases, 2011, Vol. 70, no. 8, pp. 1354-1356.

15. Calamia V., Ruiz-Romero C., Rocha B., Fernández-Puente P., Mateos J., Montell E., Vergés J., Blanco F.J. Pharmacoproteomic study of the effects of chondroitin and glucosamine sulfate on human articular chondrocytes. Arthritis Res. Ther., 2010, Vol. 12, no. 4, R138.

16. Choirat C., Honaker J., Imai K., King G., Lau O. Zelig: Everyone’s Statistical Software. Version 5.0-12, 2016.

17. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand,hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, Vol. 64, no. 4, pp. 465-474.

18. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a Task Force of the Standing Committee for international clinical studies including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 2003, no. 62, pp. 1145-1155.

19. Lydersen S. Statistical review: frequently given comments. Ann. Rheum. Dis., 2015, Vol. 74, no. 2, pp. 323-325.

20. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014, Vol. 22, no. 3, pp. 363-388.

21. Moreton B.J., Wheeler M., Walsh D.A., Lincoln N.B. Rasch analysis of the intermittent and constant osteoarthritis pain (ICOAP) scale. Osteoarthritis Cartilage, 2012, Vol. 20, no. 10, pp. 1109-1115.

22. National Clinical Guidelines Centre. Osteoarthritis: The care and management of osteoarthritis in adults. Clinical guideline CG177, 2014.

23. Roos E.M., Roos H.P., Lohmander L.S., Ekdahl C., Beynnon B.D. Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS)-development of a self-administered outcome measure. J. Orthop. Sports Phys. Ther., 1998, no. 28, pp. 88-96.

24. Schneider H., Maheu E., Cucherat M.Symptom-modifying effect of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials performed with structum. Open Rheumatol. J., 2012, no. 6, pp. 183-189.

25. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Targeting Nuclear Hormone receptors: PPAR alpha agonists as Potential Disease– Modifing Drugs for Rheumatoid Arthritis. Int. J. Rhematol., 2011, Vol. 2011, Art. 937843.

26. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Treatment of erosive osteoarthritis with peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist fenofibrate: a pilot study. Rheumatol. Int., 2014, Vol. 34, no. 5, pp. 613-616.

27. Wildi L.M., Raynauld J.P., Martel-Pelletier J., Beaulieu A., Bessette L., Morin F., Abram F., Dorais M., Pelletier J.P. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann. Rheum. Dis., 2011, Vol. 70, no. 6, pp. 982-989.