КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АДЕМЕТИОНИНА У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТ-АССОЦИИРОВАННЫМ ОСТЕОАРТРИТОМ: ПЕРЕКРЕСТНОЕ ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Остеоартрит (ОА) является наиболее распространенным ревматическим заболеванием, в настоящее время эффективная терапия ОА не разработана. Предполагается, что неудачи в лечении остеоартрита (ОА) обусловлены гетерогенностью заболевания, проявляющейся в формировании различных субтипов (фенотипов) ОА. Одним из предложенных фенотипов ОА является диабет-ассоциированный ОА. Ключевым механизмом, лежащим в основе воспалительных и дегенеративных изменений при ОА, является уменьшение метилирования ДНК в ряде клеток, которое также было продемонстрировано и при сахарном диабете 2 типа. Таким образом, фармакологическое повышение метилирования ДНК может быть эффективной стратегией лечения, оказывающего плейотропные эффекты при диабет-ассоциированном ОА. В рандомизированном перекрестном исследовании оценивалась эффективность и безопасность применения донора метильной группы адеметионина в сравнении с хондроитина сульфатом у больных с ОА, ассоциированным с сахарным диабетом 2 типа. Пациенты случайно распределялись к последовательному приему хондроитина сульфата/адеметионан или адеметионина/хондроитина сульфата в течение 1 месяца, период отмывки составил 2 недели. Первичной конечной точкой был уровень боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Боль, функция и симптомы со стороны коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей также оценивались по шкалам KOOS, WOMAC, FIHOA. Показатели общего состояния здоровья оценивались по шкале SF–36. Для оценки системного воспаления определяли содержание IL-6, IL-18 и СРБ в сыворотке ПК, с ИФА. Содержание биомаркеров деструкции хряща (аггрекана и антител к коллагену II типа) в сыворотке ПК оценивали методом ИФА. Уровень липидов в сыворотке ПК определяли стандартным методом, содержание гликированного гемоглобина – с использованием жидкостной хромотографии. В исследование было включено 10 пациентов (женщины 61,7-74,2 лет, ИМТ – 1,1-38,4 кг/м2). Установлено, что прием адеметионина оказывает статистически значимый анальгетический эффект (снижение уровня боли по ВАШ), улучшает функцию коленных суставов и уменьшает выраженность симптомов в коленных (по субшкалам KOOS), не влияет на биомаркеры системного воспаления, деструкции хрящевой ткани. Не изменилось также содержание липидов и гликированного гемоглобина. Адеметионин хорошо переносился, серьезных нежелательных явлений за время терапии не зарегистрировано. Заключается, что адеметионин не обладает плейотропным фармакологическим действием при диабет-ассоциированном ОА и возможность его использования при коморбидной патологии требует дальнейшего изучения.

1. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Перспективные направления терапии остеоартроза // Научно-практическая ревматология, 2014. Т. 52, № 3. С. 247-250. [Alexeeva L.I., Zaitseva E.M. Perspective directions of osteoarthritis therapy. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2014, Vol. 52, no. 3, pp. 247-250. (In Russ.)]

2. Анкудинов А.С. Проблемы сердечно сосудистой коморбидности при остеоартрозе // Современные проблемы ревматологии, 2013. № 5. С. 22-31. [Ankudinov A.S. Problems cardiovascular comorbidity in osteoarthritis. Sovremennye problemy revmatologii = Modern Problems in Rheumatology, 2013, no. 5, pp. 22-31. (In Russ.)]

3. Березняков И.Г., Корж И.В. Остеоартроз, артериальная гипертензия и ожирение: проблемы коморбидности // Международный медицинский журнал, 2012. № 4. С. 78-81. [Bereznyakov I.G., Korzh I.V. Osteoarthrosis, arterial hypertendion, and obesity: comorbidity problem. Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal = The International Medical Journal, 2012, no. 4, pp. 78-81.(In Russ.)]

4. Головкина Е. С. Течение гонартроза и коксартроза на фоне сахарного диабета // Боль. Суставы. Позвоночник, 2012. Т.4, № 8. С. 34-38. [Golovkina E.S. The course of gonarthrosis and coxarthrosis in patients with diabetes mellitus. Bol`. Sustavy. Pozvonochnik = Pain. Joints. Spine, 2012, Vol. 4, no. 8, pp. 34-38. (In Russ.)]

5. Денисов Л. Н., Насонова В. А. Ожирение и остеоартроз // Научно-практическая ревматология, 2010. № 3. С. 48-51. [Denisov L.N., Nasonova V.A. Ozhirenie i osteoartroz. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2011, no. 3, pp. 48-52. (In Russ.)]

6. Наумов А.В., Верткин А.Л., Алексеева Л. И., Шамуплова М.М., Мендель О.А., Лучихина А.В. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания. Общие факторы риска и клинико-патогенетические взаимосвязи // Профилактическая медицина, 2010. № 3. С. 35-41. [Naumov A.V., Vertkin A.L., Alexeev L.I., Shamuplova M.M., Mendel O.A., Luchikhina A.V. Osteoarthrosis and cardiovascular diseases. Overall risk factors and clinical and pathogenetic relationships. Therapy optimization. Profilakticheskaya meditsina = Preventive Medicine, 2010, no. 3, pp. 35-41. (In Russ.)].

7. Подымова С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // Русский медицинский журнал, 2010. Т. 18. С. 800-805. [Podymova S.D. Ademetionine: pharmacological effects and clinical use of the drug. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal, 2010, Vol. 18, pp. 800-805. (In Russ.)]

8. Птицина С.Н. Уникальная роль адеметионина в метаболизме клетки и его фармакологический потенциал // Фарматека, 2010. № 20. С. 26-34. [Ptitsina S.N. Unique Role Of Ademetionine In Cell Metabolism And Its Pharmacological Potential. Farmateka = Pharmateca, 2010, no. 20, pp. 26-34. (In Russ.)]

9. Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания – актуальная проблема клинической медицины // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29., № 1. С. 7-12. [Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Coborbid diseases as an important problem of clinical medicine. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = The Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 1, pp. 7-12. (In Russ.)]

10. Bellamy N., Buchanan W.W., Goldsmith C.H., Campbell J., Stitt L.W. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic Drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J. Rheumatol., 1988, no. 15, pp. 1833-1840.

11. Berenbaum F. Diabetes – induced osteoarthritis from a new paradigm to a new phenotype. Ann. Rheum. Diseases, 2011, Vol. 70, no. 8, pp. 1354-1356.

12. Bressa G.M. S-adenosyl-L-methionine (SAM) as antidepressant: meta-analysis of clinical studies. Acta Neuro Scand., 1994, no. 89, pp. 4-14.

13. Chubinskaya S., Otten L., Soeder S., Borgia J.A., Aigner T., Rueger D.C., Loeser R.F. Regulation of chondrocyte gene expression by osteogenic protein-1. Arthritis Res. Ther., 2011, Vol. 13, no. 2, pp. 2-14.

14. Dreiser R.L., Macheu E., Guillou G.B. Validation of an algofunctional index for the Hand. Rev. Rheum. Engl. Ed., 1995, no. 6, pp. 435-535.

15. Goldring M.B., Kenneth B.M. Epigenomic and microRNA-mediated regulation in cartilage development, homeostasis and osteoarthritis. Trends Mol. Med., 2012, Vol. 18, no. 2, pp. 109-118.

16. Gonzales A. Osteoarthritis year 2013 in review: genetics and genomics. Osteoarthritis Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 10, pp. 1443-1451.

17. Jin C.J., Park H.K., Cho Y.M., Pak Y.K., Lee K.U., Kim M.S. S-adenosyl-L-methionine increases skeletal muscle mitochondrial DNA density and whole body insulin sensitivity in OLETF rats. J. Nutr., 2007, Vol. 137, no. 2, pp. 339-344.

18. Lin E.H., Katon W., Von Korff M., Tang L., Williams J.W., Jr. Kroenke. Effect of improving depression care on pain and functional outcomes among older adults with arthritis: a randomized controlled trial. JAMA, 2003, Vol. 290, no. 18, pp. 2428-2429.

19. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C., Arden N.K., Berenbaum F., Bierma-Zeinstra S.M., Hawker G.A., Henrotin Y., Hunter D.J., Kawaguchi H., Kwoh K., Lohmander S., Rannou F., Roos E.M., Underwood M. ОARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2014, Vol. 22, no. 3, pp. 363-388.

20. Najm W.I., Reinsch S., Hoehler F., Tobis J.S., Harvey P.W. S-adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: a double-blind cross-over trial. Musculoskelet Disord., 2004, Vol. 5, pp. 1471-2474.

21. Poirier L.A., Brown A.T., Fink L.M., Wise C.K., Randolph C.J., Delongchamp R.R. Blood S-adenosylmethionine concentrations and lymphocyte methylenetetrahydrofolate reductase activity in diabetes mellitus and diabetic nephropathy. Metabolism, 2001, Vol. 50, no. 9, pp. 1014-1018.

22. Pöschl E., Fidler A., Schmidt B., Kallipolitou A., Schmid E., Aigner T. DNA methylation is not likely to be responsible for aggrecan down regulation in aged or osteoarthritic cartilage. Ann. Rheum. Dis., 2005, Vol. 64, no. 3, pp. 477-480.

23. Reginster J.-Y., Badurski J., Bellamy N. Efficacy and safety of strontium ranelatein the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 2013, Vol. 72, no. 2, pp. 179-186.

24. Rintelen B., Neumann K., Leeb B.F. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerhein in the treatment osteoarthritis. Arch. Int. Med., 2006, no. 166, pp. 1899-1906.

25. Roach H.I., Aigner T. DNA methylation in osteoarthritic chondrocytes: a new molecular target. Osteoarthritis Cartilage, 2007, no. 15, pp. 128-137.

26. Roach H.I., Yamada N., Cheung K.S., Tilley S., Clarke N.M., Oreffo R.O., Kokubun S., Bronner F.H., Yamada N., Cheung K.S., Tilley S., Clarke N.M., Oreffo R.O., Kokubun S., Bronner F. Association between the abnormal expression of matrix-degrading enzymes by human osteoarthritic chondrocytes and demethylation of specific CpG sites in the promoter regions. Arthritis Rheum., 2005, Vol. 52, no. 10, pp. 3110-3124.

27. Roos E.M.,Roos H.P., Lohmander L.S., Ekdahl C., Beynnon B.D. Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS)-development of a self-administered outcome measure. J. Orthop. Sports Phys. Ther., 1998, no. 28, pp. 88-96.

28. Rutjes A.W., Nuesch E., Reichenbach S., Juni P. S-Adenosylmethionine for osteoarthritis of the knee or hip. Cochrane Database Syst Rev., 2009, no. 4.

29. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Treatment of erosive osteoarthritis with peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist fenofibrate: a pilot study. Rheumatol. Int., 2014, Vol. 34, no. 5, pp. 613-616.

30. Simar D., Versteyhe S., Donkin I., Liu J., Hesson L., Nylander V., Fossum A., Barrès R. ‘DNA methylation is altered in B and NK lymphocytes in obese and type 2 diabetic human. Metabolism: Clinical and Experimental, 2014, Vol. 63, no. 9, pp. 1188-1197.

31. Trifonova E.P., Shirinsky I.V., Sasonova O.V., Shirinsky V.S. Clinical and laboratory correlates of diabetes –induced knee osteoarthritis severity. Ann. Rheum. Dis., 2013, Suppl. 3, p. 971.

32. Ware J.E. The MOS 36 – item Short – Form Health Survey. Medical Care, 1992, Vol. 30, no. 6, pp. 473-483.