ЭКСПРЕССИЯ ПАТТЕРН-РАСПОЗНАЮЩИХ РЕЦЕПТОРОВ И ТРАНСКРИПЦИОННЫХ РЕГУЛЯТОРОВ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Т-ХЕЛПЕРОВ ЛИМФОЦИТАМИ КИШЕЧНИКА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ИЛЕИТЕ И ПРИ ВВЕДЕНИИ СИМВАСТАТИНА И АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1

Патогенез воспалительных заболеваний кишечника является сложным и мультифакторным. Т-хелперы являются компонентами адаптивного иммунного ответа, тогда как Toll-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы, RIG-I-подобные рецепторы участвуют в сохранении гомеостаза между слизистой оболочкой и синантропными микроорганизмами. 

Мы изучили возможность применения симвастатина и антагониста рецепторов интерлейкина-1 для коррекции экспериментального илеита у крыс с акцентом на исследование экспрессии TLR2, TLR4, NOD2, RIG-I и транскрипционных факторов T-bet, GATA-3, RORγt и FoxP3 лимфоцитами тонкой кишки. 

Эксперимент проводили на самцах крыс линии Вистар в возрасте 5-7 месяцев. Иммунопозитивные лимфоциты были идентифицированы с помощью метода прямой и непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител крысы. 

Развитие острого и хронического илеита сопровождалось однонаправленным увеличением количества TLR2+ лимфоцитов и снижением общего количества TLR4+ и FoxP3+ лимфоцитов в лимфоидных структурах подвздошной кишки. Введение симвастатина и АРИЛ-1 экспериментальным животным при развитии экспериментальной патологии сопровождалось снижением количества RORγt+ и T-bet+ лимфоцитов и увеличением общего числа FoxP3+ лимфоцитов. 

Симвастатин и антагонист рецепторов интерлейкина-1, кажется, благоприятно влияет на исход и течение индометацин-индуцированного илеита через модулирование экспрессии образ-распознающих рецепторов на лимфоцитах и баланса между различными субпопуляциями Т-хелперов тонкой кишки. 

1. Bamias G., Martin C., Mishina M., Ross W.G., Rivera-Nieves J., Marini M., Cominelli F. Proinflammatory effects of TH2 cytokines in a murine model of chronic small intestinal inflammation. Gastroenterology, 2005, Vol. 28, no. 3, pp. 654-656.

2. Cario E. Barrier-protective function of intestinal epithelial Toll-like receptor 2. Mucosal Immunol., 2008, Vol. 1, pp. 62-66.

3. Chao K., Zhong B.H., Zhang S.H., Gong X.R., Yao J.Y., Chen M.H. Imbalance of CD4(+) T cell subgroups in ulcerative colitis. Zhonghua. Yi Xue Za Zhi., 2011, Vol. 91, no. 23, pp. 1605-1608.

4. Ciccia F., Accardo-Palumbo A., Alessandro R., Rizzo A., Principe S., Peralta S., Raiata F., Giardina A., De Leo G., Triolo G. Interleukin-22 and interleukin-22-producing NKp44+ natural killer cells in subclinical gut inflammation in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum., 2012, Vol. 64, no. 6, pp. 1869-1878.

5. Dambacher J., Beigel F., Zitzmann K., De Toni E.N., Göke B., Diepolder H.M., Auernhammer C.J., Brand S. The role of the novel Th17 cytokine IL-26 in intestinal inflammation. Gut. 2009, Vol. 58, no. 9, pp. 1207-1217.

6. Eberl G. Inducible lymphoid tissues in the adult gut: recapitulation of a fetal developmental pathway? Nat. Rev. Immunol., 2005, Vol. 5, no. 5, pp. 413-420.

7. Geremia A., Arancibia-Cárcamo C.V., Fleming M.P., Rust N., Singh B., Mortensen N.J., Travis S.P., Powrie F. IL-23-responsive innate lymphoid cells are increased in inflammatory bowel disease. J. Exp. Med., 2011, Vol. 208, no. 6, pp. 1127-1133.

8. Grip O., Janciauskiene S. Atorvastatin reduces plasma levels of chemokine (CXCL10) in patients with Crohn’s disease. PLoS One., 2009, Vol. 4, no. 5, pp. 5263-5269.

9. Izcue A., Coombes J.L., Powrie F. Regulatory T cells suppress systemic and mucosal immune activation to control intestinal inflammation. Immunol. Rev., 2006, Vol. 212, pp. 256-271.

10. Leung B.P., Sattar N., Crilly A., Prach M., McCarey D.W., Payne H., Madhok R., Campbell C., Gracie J.A., Liew F.Y., McInnes I.B. A novel anti-inflammatory role for simvastatin in inflammatory arthritis. J. Immunol., 2003, Vol. 170, no. 3, pp. 1524-1530.

11. Nandi J., Saud B., Zinkievich J.M., Yang Z.J., Levine R.A. TNF-alpha modulates iNOS expression in an experimental rat model of indomethacin-induced jejunoileitis. Mol. Cell Biochem., 2010, Vol. 336, no. 1-2, pp. 17-24.

12. Negishi H., Yanai H., Nakajima A., Koshiba R., Atarashi K., Matsuda A., Matsuki K., Miki S., Doi T., Aderem A., Nishio J., Smale ST., Honda K., Taniguchi T. Cross-interference of RLR and TLR signaling pathways modulates antibacterial T cell responses. Nat. Immunol., 2012, Vol. 13, no. 7, pp. 659-666.

13. Neurath M.F., Weigmann B., Finotto S., Glickman J., Nieuwenhuis E., Iijima H., Mizoguchi A., Mizoguchi E., Mudter J., Galle P.R., Bhan A., Autschbach F., Sullivan B.M., Szabo S.J., Glimcher L.H., Blumberg R.S. The transcription factor T-bet regulates mucosal T cell activation in experimental colitis and Crohn’s disease. J. Exp. Med., 2002, Vol. 195, no. 9, pp. 1129-1143.

14. Ohtani K., Ohtsuka Y., Ikuse T., Baba Y., Yamakawa Y., Aoyagi Y., Fujii T., Kudo T., Nagata S., Shimizu T. Increased mucosal expression of GATA-3 and STAT-4 in pediatric ulcerative colitis. Pediatr. Int., 2010, Vol. 52, no. 4, pp. 584-589.

15. Reynolds J.M., Pappu B.P., Peng J., Martinez G.J., Zhang Y., Chung Y., Ma L., Yang X.O., Nurieva R.I., Tian Q., Dong C. Toll-like receptor 2 signaling in CD4(+) T lymphocytes promotes T helper 17 responses and regulates the pathogenesis of autoimmune disease. Immunity, 2010, Vol. 32, no. 5, pp. 692-702.

16. Sartor R.B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 2006, Vol. 3, no. 7, pp. 390-407.

17. Sonnenberg G.F., Monticelli L.A., Alenghat T., Fung T.C. Innate lymphoid cells promote anatomical containment of lymphoid-resident commensal bacteria. Science, 2012, Vol. 336, no. 6086, pp. 1321-1325.

18. Spits H., Cupedo T. Innate lymphoid cells: emerging insights in development, lineage relationships, and function. Annu. Rev. Immunol., 2012, Vol. 30, pp. 647-675.

19. Tanaka K. Expression of Toll-like receptors in the intestinal mucosa of patients with inflammatory bowel disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2008, Vol. 2, no. 2, pp. 193-196.

20. Thompson R.C., Dripps D.J., Eisenberg S.P. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) as a probe and as a treatment for IL-1 mediated disease. Int. J. Immunopharmacol., 1992, Vol. 14, no. 3, pp. 475-480.

21. Wang X., Li M., Zheng H., Muster T., Palese P., Beg A.A., García-Sastre A. Influenza A virus NS1 protein prevents activation of NF-kappaB and induction of alpha/beta interferon. J. Virol., 2000, Vol. 74, no. 24, pp. 1156611573.

22. Yamada T., Deitch E., Specian R.D., Perry M.A., Sartor R.B., Grisham M.B. Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin. Inflammation, 1993, Vol. 17, no. 6, pp. 641-662.