ФОРМИРОВАНИЕ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПОД ВЛИЯНИЕМ РАЗНЫХ ФЛАВИВИРУСНЫХ ВАКЦИН

В обзоре в сравнительном аспекте рассматриваются ключевые моменты формирования врожденного и адаптивного иммунного ответа на разные типы современных флавивирусных вакцин: живой аттенуированной против вируса желтой лихорадки и инактивированной цельновирионной против вируса клещевого энцефалита. Особое внимание уделено различной способности этих вакцин, содержащих в своем составе экзогенные патоген-ассоциированные молекулярные структуры, стимулировать врожденный иммунитет. Живая аттенуированная вакцина, инфицируя несколько субтипов дендритных клеток, активирует их через различные паттерн-распознающие рецепторы, такие как Tollи RIG-I-подобные рецепторы, что приводит к значительной продукции провоспалительных цитокинов, в том числе интерферона-α – основного противовирусного медиатора врожденного иммунитета. Моделируя естественную вирусную инфекцию, эта вакцина быстро распространяется по сосудистой сети, активированные ею дендритные клетки мигрируют к дренирующим лимфоузлам и запускают несколько очагов Ти В-клеточной активации. Инактивированная вакцина стимулирует врожденный иммунитет преимущественно в месте введения и для достаточной активации требует в своем составе наличия адъюванта (гидроокиси алюминия), под действием которого происходит формирование и активация инфламмасом, обеспечивающих образование и секрецию интерлейкина-1β и интерлейкина-18, запускающих в свою очередь каскады клеточных и гуморальных врожденных иммунных реакций. Продемонстрирована возможность участия в индукции врожденного иммунитета, опосредованного инактивированной вакциной, эндогенных патоген-ассоциированных молекулярных структур (мочевой кислоты и ДНК клеток организма), образующихся в месте инъекции вакцины. Обсуждается запуск флавивирусными вакцинами Ви Т-клеточных ответов, обусловливающих различную длительность защиты против патогенов. Однократное введение живой вакцины против вируса желтой лихорадки индуцирует поливалентный адаптивный иммунный ответ, включающий продукцию цитотоксических Т-лимфоцитов, Th1и Th2-клеток и нейтрализующих антител, которые могут сохраняться до 40 лет после вакцинации. Для индукции и поддержания протективного иммунитета, опосредованного инактивированной вакциной против вируса клещевого энцефалита, требуются: трехкратная иммунизация, которая приводит к продукции, главным образом, вируснейтрализующих антител, и последующие ревакцинации каждые 3 года. Рассматривается потенциальная возможность применения данных об иммунологических механизмах действия существующих вакцин для создания новых высокоэффективных вакцин.

1. Воробьева М.С., Расщепкина М.Н., Ладыженская И.П. Вакцины, иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностирования клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии, 2007. Т. 52. С. 3036. [Vorob’yeva M.S., Rasschepkina M.N., Ladyzhenskaya I.P. Vaccines, immunoglobulins and test systems for the prevention and diagnosis of tick-borne encephalitis. Voprosy virusologii = Problems in Virology, 2007, Vol. 52, pp. 3036. (In Russ.)]

2. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.: Триада-Х, 2010. 512 с. [Medunitsyn N.V. Vaccinology]. Moscow: Triada-X, 2010. 512 p.

3. Aberle J.H., Aberle S.W., Kofler R.M., Mandl C.W. Humoral and cellular immune response to RNA immunization with flavivirus replicons derived from tick-borne encephalitis virus. J. Virol., 2005, Vol. 79, no. 24, pp. 15107-15113.

4. Bacchetta R., Gregori S., Roncarolo M.G. CD4+ regulatory T cells: mechanisms of induction and effector function. Autoimmun. Rev., 2005, Vol. 4, pp. 491-496.

5. Barba-Spaeth G., Longman R.S., Albert M.L., Rice C.M. Live attenuated yellow fever 17D infects human DCs and allows for presentation of endogenous and recombinant T cell epitopes. J. Exp. Med., 2005, Vol. 202, pp. 1179-1184.

6. Barrett A.D.T., Teuwen D. Yellow fever vaccine – how does it work and why do rare cases of serious adverse events take place? Curr. Opin. Immunol., 2009, Vol. 21, pp. 1-6.

7. Basta S., Alatery A. The cross-priming pathway: a portrait of an intricate immune system. Scand. J. Immunol., 2007, Vol. 65, no. 4, pp. 311-319.

8. Blitvich B.J. Transmission dynamics and changing epidemiology of West Nile Virus. Anim. Health Res. Rev., 2008, Vol. 9, pp. 71-86.

9. Cassel S., Sutterwala F.S. Sterile inflammatory responses mediated by the NLRP3 inflammasome. Eur. J. Immunol., 2010, Vol. 40, no. 3, pp. 607-611.

10. Chun Y., Gallego M., Marches F., Zurawski S., Ramilo O., Zurawski G., Garcia-Sastre A., Banchereau J., Palucka A.K. Cross-presentation of Influenza virus vaccine antigens to CD8+ T cells in humanized mice. The FASEB Journal. 2008; 22:857.24.

11. Co M.D., Terajima M., Cruz J., Ennis F.A., Rothman A.L. Human cytotoxic T lymphocyte responses to live attenuated 17D yellow fever vaccine: identification of HLA-B35-restricted CTL epitopes on nonstructural proteins NS1, NS2b, NS3, and the structural protein E. Virology, 2002, Vol. 293, pp. 151-163.

12. Coffman R.L., Sher A., Seder R.A. Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work. Immunity, 2010, Vol. 33, pp. 492-503.

13. Datta S.K., Raz E. Induction of antigen cross-presentation by Toll-like receptors. Springer Semin. Immunopathol., 2005, Vol. 26, pp. 247-255.

14. David-West T.S. Concurrent and consecutive infection and immunisations with yellow fever and UGMP359 viruses. Arch. Virol., 1975, Vol.48, pp. 21-28.

15. Del Giudice G., Pizza M., Rappuoli R. Molecular basis of vaccination. Mol. Aspects Med., 1998, Vol. 19, no. 1, pp. 1-70.

16. Demicheli V., Debalini M.G., Rivetti A. Vaccines for preventing tick-borne encephalitis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009, Vol. 1, CD000977.

17. Den Haan J.M., Bevan M.J. Constitutive versus activation-dependent cross-presentation of immune complexes by CD8(+) and CD8(-) dendritic cells in vivo. J. Exp. Med., 2002, Vol. 196, no.6, pp. 817-827.

18. Desmet C.J., Ishii K.J. Nucleic acid sensing at the interface between innate and adaptive immunity in vaccination. Nat. Rev. Immunology, 2012, Vol.12, pp. 479-491.

19. Donoso Mantke O., Escadafal C., Niedrig M., Pfeffer M. Tick-borne encephalitis in Europe, 2007 to 2009. Working Group for Tick-Borne Encephalitis Virus. Euro Surveill., 2011, Vol. 16, pii: 19976.

20. Eisenbarth S.C., Colegio O.R., O’Connor W., Sutterwala F.S., Flavell R.A. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. Nature, 2008, Vol. 453, pp. 11221126.

21. Fehres C.M., Unger W.W.J., Garcia-Vallejo J.J., van Kooyk Y. Understanding the biology of antigen crosspresentation for the design of vaccines against cancer. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, no. 149, pp. 1-10.

22. Gaucher D., Therrien R., Kettaf N., Angermann B.R., Boucher G., Filali-Mouhim A., Moser J.M., Mehta R.S. Yellow fever vaccine induces integrated multilineage and polyfunctional immune responses. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, pp. 3119-3131.

23. Gubler DJ. Emerging vector-borne flavivirus diseases: are vaccines the solution? Expert Rev. Vaccines, 2011, Vol. 10, no. 5, pp. 563-565.

24. Guzman M.G., Halstead S.B., Artsob H., Buchy P., Farrar J., Gubler D.J. Dengue: a continuing global threat. Nat. Rev. Microbiol., 2010, Vol. 8 (12 Suppl.), pp. 7-16.

25. Halstead S.B., Thomas S.J. Japanese encephalitis: new options for active immunization. Clin. Infect. Dis., 2010, Vol. 50, no. 8, pp. 1155-1164.

26. Heinz F.X., Holzmann H., Essl A., Kundi M. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine, 2007, Vol. 25, pp. 7559-7567.

27. Heinz F.X., Stiasny K. Flaviviruses and flavivirus vaccines. Vaccine, 2012, Vol. 30, pp. 4301-4306.

28. Hoebe K., Janssen E., Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity. Nat. Immunol., 2004, Vol. 5, pp. 971-974.

29. Hornung V., Bauernfeind F., Halle A., Samstad E.O., Kono H., Rock K.L., Fitzgerald K.A., Latz E. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat. Immunol., 2008, Vol. 9, pp. 847-856.

30. Ishikawa T., Yamanaka A., Konishi E. A review of successful flavivirus vaccines and the problems with those flaviviruses for which vaccines are not yet available. Vaccine, 2014, Vol. 32, pp. 1326-1337.

31. Kool M., Soullié T., van Nimwegen M., Willart M.A.M., Muskens F., Jung S., Hoogsteden H.C., Hammad H., Lambrecht B.N. Alum adjuvant boosts adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, pp. 869-882.

32. Kool M., Willart M.A., van Nimwegen M., Bergen I., Pouliot P. An unexpected role for uric acid as an inducer of T helper 2 cell immunity to inhaled antigens and inflammatory mediator of allergic asthma. Immunity, 2011, Vol. 34, pp. 527-540.

33. Kreil T.R., Maier E., Fraiss S. Vaccination against tick-borne encephalitis virus, a flavivirus, prevents disease but not infection, although viremia is undetectable. Vaccine, 1998, Vol. 16, no. 11-12, pp. 1083-1086.

34. Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, Vol. 21 (Suppl 1), pp. 50-55.

35. Kunze U. Tick-borne encephalitis: the impact of epidemiology, changing lifestyle, and environmental factors. Conference report of the 12th Annual Meeting of the International Scientific Working Group on Tick-Borne Encephalitis (ISW-TBE). Vaccine, 2011, Vol. 29, pp. 1355-1356.

36. Leonova G.N., Ternovoi V.A., Pavlenko E.V. Evaluation of vaccine Encepur® Adult for induction of human neutralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick-borne encephalitis. Vaccine, 2007, Vol. 25, pp. 895-901.

37. Leonova G.N., Pavlenko E.V. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick-borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick-borne encephalitis vaccines in human. Vaccine, 2009, Vol. 27, pp. 2899-2904.

38. Leonova G.N. Evaluation of Immunological efficiency among patients vaccinated against tick-borne encephalitis. Flavivirus encephalitis / ed. D. Ruzek. In Tech, 2011, pp. 195-212.

39. Lindenbach B.D., Murray C., Thiel H.J., Rice C.M. Flaviviridae. Fields virology. 6th edition / ed. Knipe D.M., Howley P.M. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013, pp. 712-746.

40. Lindsey N.P., Staples J.E., Lehman J.A., Fischer M. Surveillance for human West Nile virus disease – United States, 1999-2008. MMWR Surveill Summ, 2010, Vol. 59, pp. 1-17.

41. Marichal T., Ohata K., Bedoret D., Mesnil C., Sabatel C., Kobiyama K., Lekeux P., Coban C., Akira S., Ishii K.J., Bureau F., Desmet C.J. DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nature Med., 2011, Vol. 17, pp. 996-1002.

42. Mbow M. L., De Gregorio E., Valiante N. M., Rappuoli R. New adjuvants for human vaccines. Curr. Opin. Immunol., 2010, Vol. 22, pp. 411-416.

43. McKee A.S., Munks M.W., MacLeod M.K.L., Fleenor C.J., van Rooijen N., Kappler J.W., Marrack P. Alum induces innate immune responses through macrophage and mast cell sensors, but these sensors are not required for alum to act as an adjuvant for specific immunity. J. Immunol., 2009, Vol. 183, pp. 4403-4414.

44. Miller J.D., van der Most R.G., Akondy R.S., Glidewell J.T., Albott S., Masopust D., Murali-Krishna K., Ahmed R. Human effector and memory CD8+ T cell responses to smallpox and yellow fever vaccines. Immunity, 2008, Vol. 28, pp. 710-722.

45. Monath T.P., Cetron M.S., Teuwen D.E. Yellow fever vaccine. Vaccines / ed. Plotkin S.A, Orenstein W.A., Offit P.A. Elsevier Health Sciences, 2008, pp. 959-1055.

46. Murray K.O., Walker S., Gould E. The virology, epidemiology, and clinical impact of West Nile virus: a decade of advancements in research since its introduction into the Western Hemisphere. Epidemiol. Infect., 2011, Vol. 139, pp. 807-817.

47. Palucka A.K., Laupeze B., Aspord C. Immunotherapy via dendritic cells. Adv. Exp. Med. Biol., 2005, Vol. 560, pp. 105-114.

48. Pan C.-H., Chen H.-W., Huang H.-W., Tao M.-H. Protective mechanisms induced by a Japanese encephalitis virus DNA vaccine: requirement for antibody but not CD8+cytotoxic T-cell responses. J. Virol., 2001, Vol. 75, no. 23, pp. 11457-11463.

49. Pedra J., Cassel S., Sutterwala F.S. Sensing Pathogens and Danger Signals by the Inflammasome. Curr. Opin. Immunol., 2009, Vol. 21, no. 1, pp. 10-16.

50. Pulendran B. Learning immunology from the yellow fever vaccine: innate immunity to systems vaccinology. Nat. Rev. Immunology, 2009, Vol. 9, pp. 741-747.

51. Pulendran B., Ahmed R. Immunological mechanisms of vaccination. Nature Immunol., 2011, Vol. 131, pp. 509-517.

52. Querec T., Bennouna S., Alkan S., Laouar Y., Gorden K., Flavell R., Akira S., Ahmed R., Pulendran B. Yellow fever vaccine YF-17D activates multiple dendritic cell subsets via TLR2, 7, 8, and 9 to stimulate polyvalent immunity. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, pp. 413-424.

53. Shrestha B., Ng T., Chu H.-J., Noll M., Diamond M.S. The relative contribution of antibody and CD8+T cells to vaccine immunity against West Nile encephalitis virus. Vaccine, 2008, Vol. 26, no. 16, pp. 2020-2033.

54. Siergist C.A. Vaccine immunology. Vaccines / ed. Plotkin S.A., Orenstein W.A., Offit P.A. Elsevier Health Sciences, 2008, pp. 17-36.

55. Spreafico R., Ricciardi-Castagnoli P., Mortellaro A. The controversial relationship between NLRP3, alum, danger signals and the next-generation adjuvants. Eur. J. Immunol., 2010, Vol. 40, pp. 638-642.

56. Takeuchi O., Akira S. Innate immunity to virus infection. Immunol. Rev., 2009, Vol. 227, pp. 75-86.

57. Vaccines against tick-borne encephalitis: WHO position paper. Weekly Epidemiol. Rec., 2011, Vol. 86, no. 24, pp. 241-256.

58. van Duin D., Medzhitov R., Shaw A.C. Triggering TLR signaling in vaccination. Trends Immunol., 2006, Vol. 27, pp. 49-55.

59. Webster D.P., Farrar J., Rowland-Jones S. Progress towards a dengue vaccine. Lancet Infect. Dis., 2009, Vol. 9, no. 11, pp. 678-687.

60. WHO: yellow fever / updated March 2014

61. Zepp F. Principles of vaccine design – Lessons from nature. Vaccine, 2010, Vol. 28, pp. 14-24.