РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА IL-1β (-31 Т/С) И IL-6 (-174 G/C) В ТЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В И С У ДЕТЕЙ

Резюме. Цель: выявить взаимосвязи полиморфизмов генов цитокинов IL-1β и IL-6 с особенностями клинического течения хронических вирусных гепатитов В и С у детей.

В исследование включено 48 детей в возрасте от 6 до 17 лет (медиана – 12 лет), из них 30 – с ХГС, 18 – с ХГВ. Выявление полиморфизма генов цитокинов – интерлейкина 1β (IL-1β) – T31C, интерлейкина 6 (IL-6) – G174C проводили методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции, детекция продуктов амплификации проводилась с помощью горизонтального электрофореза («Литех», Россия).

Больные ХГВ и ХГС характеризовались повышенной частотой генотипов СС гена IL-1β -31 Т/С и СС гена IL-6 -174 G/C по сравнению с контролем OR = 3,66 (95% CI – 1,2-11,0) и OR = 2,81 (95% CI – 1,33-5,87). Полиморфизм IL-6 -174 G/C ассоциирован с более высоким синтезом IL-1β у носителей генотипа GG по сравнению с GC (р = 0,016) и СС (р = 0,030). У детей с активным ХГВ и ХГС полиморфизмы IL-1β -31 ТС и СС, а также IL-6 -174 СC были связаны с более высоким уровнем цитолиза, а генотипы IL-1β -31 ТТ и IL-6 -174 GC и GG – с его отсутствием (р = 0,022; р = 0,038).

Наличие полиморфизмов генов IL-1β и IL-6, вероятно, вносит вклад в предрасположенность к развитию хронического гепатита и влияет на характер клинико-иммунологических проявлений болезни.

1. Абдуллаев С.М., Целищева Ю.И., Самоходская Л.М., Квасовка В.В., Игнатова Т.М., Краснова Т.Н., Бочков В.П., Мухин Н.А. Генетические маркеры предрасположенности к агрессивному течению хронического гепатита С // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2007. – № 1. – С. 8-13. Abdullaev S.M., Tselishcheva Yu.I., Samokhodskaia L.M., Kvasovka V.V., Ignatova T.M., Krasnova T.N., Bochkov V.N., Mukhin N.A. Geneticheskie markery predraspolozhennosti k agressivnomu techeniyu khronicheskogo gepatita C [Genetic markers of predisposition to an aggressive course of chronic C hepatitis]. Vestnik Rossiysskoy akademii meditsinskikh nauk – Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences, 2007, no. 1, pp. 8-13.

2. Руководство по применению диагностических наборов для выявления полиморфизмов в геноме человека методом ПЦР «SNP-экспресс» производства НПФ «Литех». – М., 2011. – С. 12-15. (http://www.lytech.ru/data/file/snp_express_manual_2012_10_03_ef.pdf). Rukovodstvo po primeneniyu diagnosticheskikh naborov dlya vyyavleniya polimorfizmov v genome cheloveka metodom PTSR "SNP-ekspress" proizvodstva NPF "Litekh" [Application guide of sets of instruments for diagnosis for identification of polymorphisms in a genome of the person method PCR “SNP express” of production of NPF “Litekh”]. Moscow, 2011, pp. 12-15. (http://www.lytech.ru/data/file/snp_express_manual_2012_10_03_ef.pdf).

3. Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Михайлов М.И. Гепатит С в России // Инфекция и иммунитет. – 2012. – Т. 1-2, № 2. – С. 168-169. Shakhgildyan I.V., Ershova O.N., Mikhailov М.I. Gepatit C v Rossii [Hepatitis C in Russia]. Infektsiya i immunitet – Infection and Immunity, 2012, vol. 1-2, no. 2, pp. 168-169.

4. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова Л.Н., Закревская А.В., Зуева Е.Е., Калинина Н.М., Лисицина З.Н. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека // Медицинская иммунология. – 1999. – Т. 1, № 5. – С. 21-43. Totolyan A.A., Balduyeva I.A., Bubnova L.N., Zakrevsky A.V., Zuyeva E.E., Kalinin H.M., Lisitsina Z.N. Standartizatsiya metodov immunofenotipirovaniya kletok krovi i kostnogo mozga cheloveka [Standardization of methods of an immunofenotipirovaniye of blood cells and marrow of the person]. Meditsinskaya immunologiya – Medical immunology, 1999, vol. 1, no. 5, pp. 21-43.

5. Abdel-Hady M., Bunn S.K., Sira J., Brown R.M., Brundler M.A., Davies P., Kelly D.A. Chronic hepatitis C in children-review of natural history at a National Centre. J. Viral Hepat., 2011, vol. 18, no. 10, pp. 535-540.

6. Alves Pedroso M.L., Boldt A.B., Pereira-Ferrari L., Steffensen R., Strauss E., Jensenius J.C., Ioshii S.O., Messias-Reason I. Mannan-binding lectin MBL2 gene polymorphism in chronic hepatitis C: association with the severity of liver fibrosis and response to interferon therapy. Clin. Exp. Immunol., 2008, vol. 152, no. 2, pp. 258-264.

7. Barrett S., Collins M., Kenny C., Ryan E., Keane C.O., Crowe J. Polymorphisms in tumour necrosis factor-alpha, transforming growth factor-beta, interleukin-10, interleukin-6, interferon-gamma, and outcome of hepatitis C virus infection. J. Med. Virol., 2003, vol. 71, no. 2, pp. 212-218.

8. Chatzidaki V., Kouroumalis E., Galanakis E. Hepatitis B virus acquisition and pathogenesis in childhood: host genetic determinants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2011, vol. 52, no. 1, pp. 3-8.

9. Cussigh A., Falleti E., Fabris C., Bitetto D., Cmet S., Fontanini E., Bignulin S., Fornasiere E., Fumolo E., Minisini R., Pirisi M., Toniutto P. Interleukin 6 promoter polymorphisms influence the outcome of chronic hepatitis C. Immunogenetics, 2011, vol. 63, no. 1, pp. 33-41.

10. Dong Y., Zhang H.F., Chen H., Yang X.J., Zhu S.S., Cheng Y. Peripheral blood T cell subsets and TH1/TH2 cytokines secretion in children with chronic hepatitis C virus infection. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi, 2007, vol. 21, no. 1, pp. 26-28.

11. Fabris C., Toniutto P., Bitetto D., Fattovich G., Falleti E., Fontanini E., Cussigh A., Minisini R., Occhino G., Pirisi M. Gene polymorphism at the interleukin 6 -174 G>C locus affects the outcome of chronic hepatitis B. J. Infect., 2009, vol. 59, no. 2, pp. 144-145.

12. Fallahi P., Ferri C., Ferrari S.M., Corrado A., Sansonno D., Antonelli A. Cytokines and HCV-Related Disorders. Clin. Dev. Immunol., vol. 2012, Art ID 468107, 10 p.

13. Falasca K., Ucciferri C., Dalessandro M., Zingariello P., Mancino P., Petrarca C., Pizzigallo E., Conti P., Vecchiet J. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis B and C. Ann. Clin. Lab. Sci., 2006, vol. 36, no. 2, pp. 144-150.

14. Falleti E., Fabris C., Toniutto P., Fontanini E., Cussigh A., Caldato M., Rossi E., Bitetto D., Minisini R., Smirne C., Pirisi M. Genetic polymorphisms of inflammatory cytokines and liver fibrosis progression due to recurrent hepatitis C. J. Interferon Cytokine Res., 2007, vol. 27, no. 3, pp. 239-246.

15. Fontanini E., Cussigh A., Fabris C., Falleti E., Toniutto P., Bitetto D., Cmet S., Fumolo E., Fornasiere E., Bignulin S., Pinato D.J., Minisini R., Pirisi M. Gender-related distribution of the interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in patients with end-stage liver disease. Inflammation., 2010, vol. 33, no. 4, pp. 251-258.

16. Gao Q.J., Liu D.W., Zhang S.Y., Jia M., Wang L.M., Wu L.H., Wang S.Y., Tong L.X. Polymorphisms of some cytokines and chronic hepatitis B and C virus infection. World J. Gastroenterol., 2009, vol. 15, no. 44, pp. 5610-5619.

17. Gerner P., H rning A., Kathemann S., Willuweit K., Wirth S. Growth abnormalities in children with chronic hepatitis B or C. Adv. Virol., vol. 2012, Art ID 670316, 5 p.

18. Hiraga N., Abe H., Imamura M., Tsuge M., Takahashi S., Hayes C.N., Ochi H., Tateno C., Yoshizato K., Nakamura Y., Kamatani N., Chayama K. Impact of viral amino acid substitutions and host interleukin-28b polymorphism on replication and susceptibility to interferon of hepatitis C virus. Hepatology, 2011, vol. 54, no. 3, pp. 764-771.

19. Hokeness K.L., Kuziel W.A., Biron C.A. Monocyte chemoattractant protein-1 and CCR2 interactions are required for IFN-alpha/beta-induced inflammatory responses and antiviral defense in liver. J. Immunol., 2005, vol. 174, no. 3, pp. 1549-1556.

20. Kennedy P.T., Sandalova E., Jo J., Gill U., Ushiro-Lumb I., Tan A.T., Naik S., Foster G.R., Bertoletti A. Preserved T-cell function in children and young adults with immune-tolerant chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2012, vol. 143 Sep, no. 3, pp. 637-645.

21. Liberek A., Jak bkiewicz-Banecka J., Kloska A., Swiderska J., Marek A., uczak G., Wierzbicki P.M., Kmie Z., Szlagatys-Sidorkiewicz A., Marek K., Sznurkowska K., G ra-Gebka M., Liberek T., Zagierski M., Kami ska B., Wegrzyn G. Gene polymorphism of transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) in the pathogenesis and clinical course of chronic hepatitis in children. Med. Wieku Rozwoj., 2009, vol. 13, no. 3, pp. 171-179.

22. Minton E.J., Smillie D., Smith P., Shipley S., McKendrick M.W., Gleeson D.C., Underwood J.C., Cannings C., Wilson A.G. Clearance of hepatitis C virus is not associated with single nucleotide polymorphisms in the IL-1, -6, -10 genes. Hum. Immunol., 2005, vol. 66, no. 2, pp. 127-132.

23. Nahon P., Sutton A., Rufat P., Simon C., Trinchet J.C., Gattegno L., Beaugrand M., Charnaux N. Chemokine system polymorphisms, survival and hepatocellular carcinoma occurrence in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. World J. Gastroenterol., 2008, vol. 14, no. 5, pp. 713-719.

24. Ott J.J., Stevens G.A., Groeger J., Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine, 2012, vol. 30, no. 12, pp. 2212-2219.

25. Sadler A.J., Williams B.R. Interferon-inducible antiviral effectors. Nat. Rev. Immunol., 2008, vol. 8, no. 7, pp. 559-568.

26. Schindler R., Mancilla J., Endres S., Ghorbani R., Clark S.C., Dinarello C.A. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood, 1990, vol. 75, no. 1, pp. 40-47.

27. Soo H.M., Garzino-Demo A., Hong W., Tan Y.H., Tan Y.J., Goh P., Lim S.G., Lim S.P. Expression of a full-length hepatitis C virus cDNA up-regulates the expression of CC chemokines MCP-1 and RANTES. Virology, 2002, vol. 303, no. 2, pp. 253-277.

28. Wang Y., Xu P., Zhu D., Zhang S., Bi Y., Hu Y., Zhou Y.H. Association of polymorphisms of cytokine and TLR-2 genes with long-term immunity to hepatitis B in children vaccinated early in life. Vaccine, 2012, vol. 30, no. 39, pp. 5708-5713.

29. Wu J.F., Ni Y.H., Lin Y.T., Lee T.J., Hsu S.H., Chen H.L., Tsuei D.J., Hsu H.Y., Chang M.H. Human interleukin-10 genotypes are associated with different precore/core gene mutation patterns in children with chronic hepatitis B virus infection. J. Pediatr., 2011, vol. 158, no. 5, pp. 808-813.

30. Wu J.F., Wu T.C., Chen C.H., Ni Y.H., Chen H.L., Hsu H.Y., Chang M.H. Serum levels of interleukin-10 and interleukin-12 predict early, spontaneous hepatitis B virus e antigen seroconversion. Gastroenterology, 2010, vol. 138, no. 1, pp.165-172.

31. Yee L.J., Perez K.A., Tang J., van Leeuwen D.J., Kaslow R.A. Association of CTLA4 polymorphisms with sustained response to interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus infection. J. Infect. Dis., 2003, vol. 187, no. 8, pp. 1264-1271.

32. Yoshikazu Murawaki, Hideyuki Otani, Hideyuki Otani, Naoto Drudgery, Isao Yuasa. Association of functional polymorphisms of a gene Interleykina-1 and a transforming factor of growth-1 with progressing fibrosis a liver at Japanese patients hepatitis C virus connected by chronic diseases of a liver. Yonago Acta Medica, 2007, vol. 50, pp. 89-97.

33. Zhu Q.R., Ge Y.L., Gu S.Q., Yu H., Wang J.S., Gu X.H., Fei L.E., Dong Z.Q. Relationship between cytokines gene polymorphism and susceptibility to hepatitis B virus intrauterine infection. Chin Med J., 2005, vol. 118, no. 9, pp. 1604-1609.