ЗНАЧИМОСТЬ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ -2578C>A и +936C>T ГЕНА VEGF ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ИММУНОТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

Резюме. Повышение уровня VEGF у онкологических больных может сопровождаться снижением числа дендритных клеток (ДК) и их функциональной активности. Проведено пилотное исследование взаимосвязи между частотой встречаемости аллельных вариантов гена VEGF в позициях -2578C>A (rs699947) и +936C>T (rs3025039) и эффективностью иммунотерапии аутологичными ДК больных метастатической меланомой. Установлено, что под действием индукторов дифференцировки по мере созревания ДК экспрессия VEGFR-1 снижалась (от 18,9±0,7% на моноцитах периферической крови до 6,3±0,6% на зрелых ДК), а VEGFR-2 значимо не менялась (13,1±0,4% и 15,9±0,4% соответственно). Частота встречаемости генотипа АА участка -2578C>A (rs699947) гена VEGF составила 46,1%, АС – 38,5% и СС – 15,4%. Наличие генотипов АА и АС гена VEGF -2578C>A прямо коррелирует с продолжительностью времени до прогрессирования и эффективностью проводимого лечения. Медиана времени до прогрессирования составила 8,4 мес. у больных с АА и АС генотипом и 2,7 мес. у носителей СС генотипа (р = 0,002). Выявленные особенности могут быть использованы для оценки риска прогрессирования заболевания у больных метастатической меланомой, а также для оптимизации и персонализации проводимого лечения, в том числе и с использованием антиангиогенной терапии.

1. Балдуева И.А., Новик А.В., Моисеенко В.М., Нехаева Т.Л., Данилова А.Б., Данилов А.О., Проценко С.А., Петрова Т.Ю., Улейская Г.И., Щекина Л.А., Семенова А.И., Михайличенко Т.Д., Телетаева Г.М., Жабина А.С., Волков Н.В., Комаров Ю.И. Клиническое исследование (II фаза) вакцины на основе аутологичных дендритных клеток с иммунологическим адъювантом у больных с меланомой кожи // Вопросы онкологии. – 2012. – Т. 58. – С. 212-221. Baldueva I.A., Novik A.V., Moiseenko V.M., Nekhaeva T.L., Danilova A.B., Danilov A.O., Protsenko S.A., Petrova T.Yu., Uleyskaya G.I., Shchekina L.A., Semenova A.I., Mikhaylichenko T.D., Teletaeva G.M., Zhabina A.S., Volkov N.V., Komarov Yu.I. Klinicheskoe issledovanie (II faza) vaktsiny na osnove autologichnykh dendritnykh kletok s immunologicheskim ad»yuvantom u bol`nykh s melanomoy kozhi [The results of second-phase clinical trial of autologous dendritic cells vaccine with immunologic adjuvant in cutaneous melanoma patients]. Voprosy onkologii – Questions of Oncology, 2012, vol. 58, pp. 212-221.

2. Демидов Л.B., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. – 2003. – №. 1. – С. 112–117. Demidov L.B., Harkevich G.Yu. Melanoma kozhi: stadirovanie, diagnostika i lechenie [Skin Melanoma: staging, diagnostics and treatment]. Russkiy meditsinskiy zhurnal – Russian Medical Journal, 2003, no. 11, pp. 112-117.

3. Михайлова И.Н., Петенко Н.Н., Чкадуа Г.З., Вишнякова Л.Ю. Вакцинотерапия метастатической меланомы с использованием дендритных клеток: клиническое исследование I/II фазы // Российский биотерапевтический журнал. – 2007. – № 6. – С. 39-44. Mikhailova I.N., Petenko N.N., Chkadua G.Z., Vishnyakova L.Yu. Vaktsinoterapiya metastaticheskoy melanomy s ispol`zovaniem dendritnykh kletok: klinicheskoe issledovanie I/II fazy [Dendritic cell vaccine therapy of advanced melanoma: I/II phase clinical trial]. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal – Russian Journal of Biotherapy, 2007, no. 6, pp. 39-44.

4. Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова А.А., Тамаева З.Э., Огородникова Е.В., Жорданиа К.И., Кадагидзе З.Г., Барышников А.Ю. Адаптирование методики культивирования дендритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клинического применения // Российский биотерапевтический журнал. – 2002. – № 3. – С. 56-62. Chkadua G.Z., Zabotina T.N., Burkova A.A., Tamaeva Z.E., Ogorodnikova E.V., Zhordania K.I., Kadagidze Z.G., Baryshnikov A.Yu. Adaptirovanie metodiki kul`tivirovaniya dendritnykh kletok cheloveka iz monotsitov perifericheskoy krovi dlya klinicheskogo primeneniya [The adaptation of method of generating monocyte derived human dendritic cells for clinical practice]. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal – Russian Journal of Biotherapy, 2002, no. 3, pp. 56-62.

5. Alfaro C., Suarez N., Gonzalez A., Solano S., Erro L., Dubrot J., Palazon A., Hervas-Stubbs S., Gurpide A., Lopez-Picazo J.M., Grande-Pulido E., Melero I., Perez-Gracia J.L. Influence of bevacizumab, sunitinib and sorafenib as single agents or in combination on the inhibitory effects of VEGF on human dendritic cell differentiation from monocytes. Br. J. Cancer, 2009, vol. 100, pp. 1111-1119.

6. Awata T., Kurihara S., Takata N., Neda T., Iizuka H., Ohkubo T., Osaki M., Watanabe M., Nakashima Y., Inukai K., Inoue I., Kawasaki I., Mori K., Yoneya S., Katayama S. Functional VEGF C-634G polymorphism is associated with development of diabetic macular edema and correlated with macular retinal thickness in type 2 diabetes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, vol. 333, pp. 679-685.

7. Dikov M.M., Ohm J.E., Ray N., Tchekneva E.E., Burlison J., Moghanaki D., Nadaf S., Carbone D.P. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in dendritic cell differentiation. J. Immunol., 2005, vol. 174, pp. 215-222.

8. Eubank T.D., Roberts R., Galloway M., Wang Y., Cohn D.E., Marsh C.B. GM-CSF induces expression of soluble VEGF receptor-1 from human monocytes and inhibits angiogenesis in mice. Immunity, 2004, vol. 21, pp. 831-842.

9. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat. Rev. Cancer, 2002, vol. 2, pp. 795-803.

10. Hamai A., Benlalam H., Meslin F., Hasmim M., Carré T., Akalay I, Janji B., Berchem G., Noman M.Z., Chouaib S. Immune surveillance of human cancer: if the cytotoxic T-lymphocytes play the music, does the tumoral system call the tune? Tissue Antigens, 2010, vol. 75, pp. 1-8.

11. Han S.W., Kim G.W., Seo J.S., Kim S.J., Sa K.H., Park J.Y., Lee J., Kim S.Y., Goronzy J.J., Weyand C.M., Kang Y.M. VEGF gene polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2004, vol. 43, pp. 1173-1177.

12. Hayashi T., Hideshima T., Akiyama M., Raje N., Richardson P., Chauhan D., Anderson K.C. Ex vivo induction of multiple myeloma-specific cytotoxic T lymphocytes. Blood, 2003, vol. 102, pp. 1435-1442.

13. Mimura K., Kono K., Takahashi A., Kawaguchi Y., Fujii H. Vascular endothelial growth factor inhibits the function of human mature dendritic cells mediated by VEGF receptor-2. Cancer Immunol Immunother., 2007, vol. 56, pp. 761-770.

14. Nasr H.B., Chahed K., Bouaouina N., Chouchane L. Functional vascular endothelial growth factor −2578 C/A polymorphism in relation to nasopharyngeal carcinoma risk and tumor progression. Clinica Chimica Acta, 2008, vol. 395, pp. 124-129.

15. Renner W., Kotschan S., Hoffmann C., Obermayer-Pietsch B., Pilger E. A common 936 C/T mutation in the gene for vascular endothelial growth factor is associated with vascular endothelial growth factor plasma levels. J. Vasc. Res., 2000, vol. 37, no. 6, pp. 443-448.

16. Salven P., Heikkilä P., Joensuu H. Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in metastatic melanoma. Br. J. Cancer, 1997, vol. 76, pp. 930-934.

17. Steffensen K.D., Waldstrom M., Brandslund I., Jakobsen A. The relationship of VEGF polymorphisms with serum VEGF levels and progression-free survival in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology, 2010, vol. 117, pp. 109-116.

18. Steinman RM. Dendritic cells in vivo: a key target for a new vaccine science. Immunity, 2008. vol. 29, pp. 319-324.

19. Yang Z.F., Poon R.T., Luo Y., Cheung C.K., Ho D.W., Lo C.M., Fan S.T. Up-regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) in small-for-size liver grafts enhances macrophage activities through VEGF receptor 2-dependent pathway. J. Immunol, 2004, vol. 173, pp. 2507-2515.