КЛЕТКИ ТИМИЧЕСКИЕ РЕЭМИГРАНТЫ В ПРОЦЕССЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Являясь одним из двух центральным органом иммунной системы организма, тимус является единственным местом воспроизводства Т лимфоцитов. Установлено, что, по существу, после эпифиза, тимус является вторым органов у человека, который подвержен процессу инволюции, причем уже с первого года жизни, когда из тимуса на периферию мигрирует ежедневно достаточное количество Т-клеток в составе CD4+, CD8+ Т-клеток и Treg элементов. Однако оказалось, что на этом не заканчивается миграционная активность органа. Установлено, что в процессе онтогенетического развития тимус представляет собой орган, в который постоянно мигрируют иммунокомпетентные клетки с периферии. Прежде всего к ним относятся предшественники тимоцитов, которые мигрируют из костного мозга. Также в тимус мигрируют с периферии и другие иммунокомпетентные клетки, включая дендритные клетки и В-лимфоциты. Представляет значительный интерес миграция в тимус Т-клеток с периферии, которые перед этим мигрировали, наоборот, из тимуса на периферию. При этом, к старости эти реэмигранты вносят значительный вклад в общую клеточность органа. Эти реэмигранты несут на себе целый функциональных нагрузок, а не являются пассивными жителями тимуса.

Показано, что принимают участие в процессах как в позитивной, так и негативной селекции. Т-клетки памяти после миграции в тимус продолжают там оставаться в течение неопределенного времени. Они оказывают поддержку функциональной активности эпителиальных клеток тимуса.  Реэмигрирующие в тимус зрелые Treg тормозят производство новых регуляторных клеток, тем самым принимая участие также в процессе инволюции тимуса. Несомненно, что обратные тимические реэмигранты вносят свой вклад в иммунопатогенез многих иммунокомпрометированных заболеваний. Оценка показателей функции тимуса в раннем возрасте даст возможность раннего диагностирования нарушений функционирования тимуса, а это значит и всего иммуно-структурного гомеостаза с последующим проведением терапевтических мероприятий в отношении коррекции нарушений функций тимуса.

1. Миллер, Дж. Биология тимуса / Дж. Миллер, П. Дукор; пер. с нем. В.И. Самойлова; под ред. С. В. Скурковича. М.: Мир, - 1967. - 112 с.

2. Agus D.B., Surh C.D., Sprent J. Reentry of T cells to the adult thymus is restricted to activated T cells. J Exp Med., 1991, Vol. 173, no 5, pp. 1039-1046.

3. Ayasoufi K., Fan R, Valujskikh A Depletion-resistant CD4 T cells enhance thymopoiesis during Lymphopenia. Am J Transplant., 2017, Vol. 17, no. 8. Pp. 2008–2019.

4. Bosco N., Kirberg J., Ceredig R., Agenès F. Peripheral T cells in the thymus: have they just lost their way or do they do something?. Immunol Cell Biol., 2009, Vol. 87, no. 1, pp. 50-57.

5. Charaix J, Borelli A, Santamaria JC, et al. Recirculating Foxp3+ regulatory T cells are restimulated in the thymus under Aire control. Cell Mol Life Sci., 2022, Vol. 79, no. 7, pp. 355.

6. Cowan J.E., Baik S., McCarthy N.I., Parnell S.M., White A.J., Jenkinson W.E., Anderson G. Aire controls the recirculation of murine Foxp3+ regulatory T-cells back to the thymus Eur. J. Immunol., 2018, Vol. 48, no. 5, pp. 844–854.

7. Cowan J.E., McCarthy N.I., Anderson G. CCR7 Controls Thymus Recirculation, but Not Production and Emigration, of Foxp3+ T Cells. Cell Rep., 2016, Vol. 4, no. 5, pp. 1041–1048.

8. Dardenne M., Smaniotto S., de Mello-Coelho V., Villa-Verde D.M., Savino W. Growth hormone modulates migration of developing T cells. Ann N Y Acad Sci., 2009, Vol. 1153, pp. 1-5.

9. Darrigues J., Santamaria J. C., Galindo-Albarrán A., Robey E. A., Joffre O. P., van Meerwijk J. P. M., Romagnoli P. Robust intrathymic development of regulatory T cells in young NOD mice is rapidly restrained by recirculating cells. European journal of immunology, 2221, Vol. 51, no. 3, pp. 580–593.

10. Dumont F. J., Barrois R., Jacobson E. B. Migration of peripheral T and B cells into the thymus of aging (NZB X SJL)F1 female mice. Cellular immunology, 1984, Vol. 83, no. 2, pp. 292–301.

11. Edelmann S. L., Marconi P., Brocker T. Peripheral T cells re-enter the thymus and interfere with central tolerance induction. Journal of immunology, 2011, Vol. 186, no. 10, pp. 5612–5619.

12. Fink P.J., Bevan M.J., Weissman I.L. Thymic cytotoxic T lymphocytes are primed in vivo to minor histocompatibility antigens. J Exp Med, 1984, Vol. 159, no. 2, pp. 436–451.

13. Gao Y.N., Pei X.Y., Jin R., Yin C., Shen H., Sun X.Y., Ge Q., Zhang Y. Suspension of thymic emigration promotes the maintenance of antigen-specific memory T cells and the recall responses. Bioch Biophys Res Commun, 2014, Vol. 454, no.2, pp. 275–281.

14. Gopinathan R., DePaz H.A., Oluwole O.O., Engelstad K., Ali A.O., Garrovillo M., Fawwaz R.A., Wang T.S., Hardy M.A., Oluwole S.F. Mechanisms of acquired tolerance induced by adoptive transfer of MHC-specific alloreactive T cells: effector T cells migrate to the thymus. Transplant Proc., 2001, Vol. Vol. 33, no. 1-2, pp. 92.

15. Hale J.S., Boursalian T.E., Turk G.L., Fink P.J. Thymic output in aged mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2006, Vol. 103, no. 22, pp. 8447–8452.

16. Hale J.S., Fink P.J. Back to the Thymus: Peripheral T Cells Come Home. Immunol Cell Biol., 2009, Vol. 87, no. 1, pp. 58–64.

17. Hirokawa K., Utsuyama M., Sado T. Immunohistological analysis of immigration of thymocyte-precursors into the thymus: evidence for immigration of peripheral T cells into the thymic medulla. Cell Immunol., 1989, Vol. 119, no. 1, pp. 160-170.

18. Kirberg J., Bosco N., Deloulme J.C., Ceredig R., Agenès F. Peripheral T lymphocytes recirculating back into the thymus can mediate thymocyte positive selection. J Immunol., 2008, Vol. 181, no. 2, pp. 1207-1214.

19. Lemarquis A.L., Kousa A.I., Argyropoulos K.V., Jahn L., Gipson B., Pierce J., Serrano-Marin L., Victor K., Kanno Y., Girotra N.N., Andrlova H., Tsai J., Velardi E., Sharma R., Grassmann S., Ekwall O., Goldstone A.B., Dudakov J.A., DeWolf S., van den Brink M.R.M. Recirculating regulatory T cells mediate thymic regeneration through amphiregulin following damage. Immunity, 2025, Vol. 58, no. 2, pp. 397-411.e6.

20. Levinson A.I., Song D., Gaulton G., Zheng Y. The intrathymic pathogenesis of myasthenia gravis. Clin Dev Immunol, 2004, Vol. 11, no. 3-4, pp. 215–220.

21. Losada-Barragán M., Umaña-Pérez A., Cuervo-Escobar S., Berbert L.R., Porrozzi R., Morgado F.N., Mendes-da-Cruz D.A., Savino W., Sánchez-Gómez M., Cuervo P. Protein malnutrition promotes dysregulation of molecules involved in T cell migration in the thymus of mice infected with Leishmania infantum. Sci Rep., 2017, Vol. 7, pp. 45991.

22. McCarthy N.I., Cowan J.E., Nakamura K., Bacon A., Baik S., White A.J., Parnell S.M., Jenkinson E.J., Jenkinson W.E., Anderson G. Osteoprotegerin-Mediated Homeostasis of Rank+ Thymic Epithelial Cells Does Not Limit Foxp3+ Regulatory T Cell Development. J Immunol., 2015, Vol. 195, no. 6, pp. 2675-2682.

23. Michie S.A., Kirkratrick E.A., Rouse R.V. Rare peripheral T cells migrate to and normal mouse thymus. J Exp Med, 1988, Vol. 168, no. 5, pp. 1929-1934.

24. Michie S.A., Streeter P.R., Butcher E.C., Rouse R.V. L-selectin and alpha 4 beta 7 integrin homing receptor pathways mediate peripheral lymphocyte traffic to AKR mouse hyperplastic thymus. Am J Pathol., 1995, Vol. 147, no. 2, pp. 412-421.

25. Naparstek Y., Holoshitz J., Eisenstein S., Reshef T., Rappaport S., Chemke J., Avraham Ben-Nun A., Cohen I.R. Effector T lymphocyte line cells migrate to the thymus and persist there. Nature, 1982, Vol. 300, pp. 262–264.

26. Nikolouli E., Elfaki Y., Herppich S., Schelmbauer C., Delacher M., Falk C., Mufazalov I.A., Waisman A., Feuerer M., Huehn J.. Recirculating IL-1R2+ Tregs fine-tune intrathymic Treg development under inflammatory conditions. Cell Mol Immunol., 2021, Vol. 18, no. 1, pp. 182-193.

27. Nobrega C., Nunes-Alves C., Cerqueira-Rodrigues B., Roque S., Barreira-Silva P., Behar S.M., Correia-Neves M. T cells home to the thymus and control infection. J Immunol., 2013, Vol. 190, no. 4, pp. 1646-1658.

28. Peligero-Cruz C., Givony T., Sebé-Pedrós A., Dobeš J., Kadouri N., Nevo S., Roncato F., Alon R., Goldfarb Y., Abramson J. IL18 signaling promotes homing of mature Tregs into the thymus. Elife., 2020, Vol. 9, pp. e58213.

29. Santamaria J., Darrigues J., van Meerwijk J.P.M., Romagnoli P. Antigen-presenting cells and T-lymphocytes homing to the thymus shape T cell development. Immunol Lett., 2018, Vol. 204, pp. 9-15.

30. Santamaria J.C., Borelli A., Irla M. Regulatory T Cell Heterogeneity in the Thymus: Impact on Their Functional Activities. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, pp. 643153.

31. Santamaria J.C., Vuillier S., Galindo-Albarrán A.O., Castan S., Detraves C., Joffre O.P., Romagnoli P., van Meerwijk J.P.M. The type 1 diabetes susceptibility locus Idd5 favours robust neonatal development of highly autoreactive regulatory T cells in the NOD mouse. Front Immunol., 2024, Vol. 15, pp. 1358459.

32. Smaniotto S., Ribeiro-Carvalho M.M., Dardenne M., Savino W., de Mello-Coelho V.. Growth hormone stimulates the selective trafficking of thymic CD4+CD8- emigrants to peripheral lymphoid organs. Neuroimmunomodulation, 2004, Vol. 11, no. 5, pp. 299-306.

33. Sprent J., Surh C.D.. Re-entry of mature T cells to the thymus: an epiphenomenon? Immunol Cell Biol., 2009, Vol. 87, no. 1, pp. 46-49.

34. Surh C.D., Ernst B., Sprent J. Growth of epithelial cells in the thymic medulla is under the control of mature T cells. J Exp Med., 1992, Vol. 176, no. 2, pp. 611-616

35. Surh C.D., Sprent J., Webb S.R. Exclusion of circulating T cells from the thymus does not apply in the neonatal period. J Exp Med., 1993, Vol. 177, no. 2, pp. 379-385.

36. Taub D.D., Tsarfaty G., Lloyd A.R., Durum S.K., Longo D.L., Murphy W.J. Growth hormone promotes human T cell adhesion and migration to both human and murine matrix proteins in vitro and directly promotes xenogeneic engraftment. J Clin Invest., 1994, Vol. 94, no. 1, pp. 293-300.

37. Thiault N., Darrigues J., Adoue V., Gros M., Binet B., Perals C., Leobon B., Fazilleau N., Joffre O.P., Robey E.A., van Meerwijk J.P., Romagnoli P. Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors. Nat Immunol., 2015, Vol. 16, no. 6, pp. 628-634.

38. Tian C., Bagley J., Forman D., Iacomini J. Induction of central tolerance by mature T cells. J Immunol., 2004, Vol. 173, no. 12, pp. 7217-7222.

39. Tong Q., Yao L., Su M., Yang Y.G., Sun L.. Thymocyte migration and emigration. Immunol Lett., 2024, Vol. 267, pp. 106861.

40. Westermann J., Smith T., Peters U., Tschernig T., Pabst R., Steinhoff G., Sparshott S.M., Bell E.B. Both activated and nonactivated leukocytes from the periphery continuously enter the thymic medulla of adult rats: phenotypes, sources and magnitude of traffic. Eur J Immunol., 1996, Vol. 26, no. 8, pp. 1866-1874.

41. Wu H., Li X., Zhou C., Yu Q., Ge S., Pan Z., Zhao Y., Xia S., Zhou X., Liu X., Wang H., Shao Q. Circulating mature dendritic cells homing to the thymus promote thymic epithelial cells involution via the Jagged1/Notch3 axis. Cell Death Discov., 2021, Vol. 7, no. 1, pp. 225.

42. Yang E., Zou T., Leichner T.M., Zhang S.L., Kambayashi T. Both retention and recirculation contribute to long-lived regulatory T-cell accumulation in the thymus. Eur J Immunol., 2014, Vol. 44, no. 9, pp. 2712-2720.

43. Yin C., Pei X.Y., Shen H., Gao Y.N., Sun X.Y., Wang W., Ge Q., Zhang Y. Thymic homing of activated CD4+ T cells induces degeneration of the thymic epithelium through excessive RANK signaling. Sci Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, pp. 2421.

44. Zhan Y., Bourges D., Dromey J.A., Harrison L.C., Lew A.M. The origin of thymic CD4+CD25+ regulatory T cells and their co-stimulatory requirements are determined after elimination of recirculating peripheral CD4+ cells. Int Immunol., 2007, Vol. 19, no. 4, pp. 455-463.