Влияние ингибитора CDK8/19 на секрецию цитокинов опухолевыми клетками трофобластического происхождения

Клетки трофобласта участвуют в формировании плаценты. В редких случаях они могут претерпевать опухолевую трансформацию, приводя к развитию хорионкарциномы (ХК). Одним из подходов в противоопухолевой терапии является таргетное воздействие на транскрипционный аппарат опухолевых клеток, в частности на циклин-зависимые киназы CDK8/19, ассоциированные c РНК-полимеразой II. Ингибирование циклин-зависимых киназ, в том числе CDK8/19, представляет интерес в целом как способ регуляции активности клеток. Актуальны исследования в области оценки возможности использования низкомолекулярных ингибиторов CDK8/19 при ХК, а также перспектив их применения для регуляции активности клеток трофобласта. Целью работы была оценка влияния ингибитора CDK8/19 на секреторную активность клеток трофобласта линии JEG-3. В работе использовали клетки линии JEG-3, индукторы (TNFα, IL-1β, IL-10, PMA) и ингибитор CDK8/19 (ИЦК). Оценена жизнеспособность клеток линии JEG-3 и секреция ими βХГЧ в присутствии ИЦК, а также секреция клетками линии JEG-3 цитокинов TGFβ1, RANTES и VEGF. Результаты. Установлено, что ИЦК не приводил к гибели клеток линии JEG-3 и не изменял их секрецию βХГЧ. Как провоспалительные факторы (TNFα, IL-1β, PMA), так и противовоспалительный цитокин IL-10 стимулировали секрецию TGFβ1 клетками линии JEG-3. ИЦК увеличивал секрецию цитокина TGFβ1 клетками линии JEG-3. В случае последовательного воздействия на клетки линии JEG-3 ИЦК и индукторов эффекты ИЦК на профиль секреции не выявлены. Секреция RANTES и VEGF клетками линии JEG-3 не изменялась под воздействием ИЦК или индукторов. Выводы. Ингибирование CDK8/19 не является вариантом терапии выбора при ХК из-за отсутствия его влияния на секрецию βХГЧ и отсутствия токсического эффекта на клетки трофобласта линии JEG-3. Повышение секреции TGFβ1 в присутствии ИЦК может иметь значение для модулирования функций клеток трофобласта при репродуктивных патологиях.

1. Aplin J.D., Myers J.E., Timms K.,Westwood M. Tracking placental development in health and disease. Nat Rev Endocrinol, 2020, Vol.16, no 9, pp. 479-494.

2. DOI: 10.1038/s41574-020-0372-6

3. Guerriero A., Alessandrini L., Santoro L., Ludwig K., Shafiei V., Goglia P., Srsen P., Tasca G.,Dei Tos A.P. Early gestational choriocarcinoma: report of two cases and review of the literature. Pathologica, 2025, Vol.117, no 4, pp. 439-442.

4. DOI: 10.32074/1591-951X-N994

5. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E.,Salamonsen L.A. Models for study of human embryo implantation: choice of cell lines? Biol Reprod, 2010, Vol.82, no 2, pp. 235-45.

6. DOI: 10.1095/biolreprod.109.077800

7. Kohler P.O.,Bridson W.E. Isolation of hormone-producing clonal lines of human choriocarcinoma. J Clin Endocrinol Metab, 1971, Vol.32, no 5, pp. 683-687.

8. DOI: 10.1210/jcem-32-5-683

9. Liu Y., Sun L.,Lu H. A comprehensive description of cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) inhibitors as anticancer agents. Bioorg Med Chem, 2025, Vol.128, no, pp. 118287.

10. DOI: 10.1016/j.bmc.2025.118287

11. Persson G., Bork J.B.S., Isgaard C., Larsen T.G., Bordoy A.M., Bengtsson M.S.,Hviid T.V.F. Cytokine stimulation of the choriocarcinoma cell line JEG-3 leads to alterations in the HLA-G expression profile. Cell Immunol, 2020, Vol.352, pp. 104110.

12. DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104110

13. Poloski E., Oettel A., Ehrentraut S., Luley L., Costa S.D., Zenclussen A.C.,Schumacher A. JEG-3 Trophoblast Cells Producing Human Chorionic Gonadotropin Promote Conversion of Human CD4+FOXP3- T Cells into CD4+FOXP3+ Regulatory T Cells and Foster T Cell Suppressive Activity. Biol Reprod, 2016, Vol.94, no 5, pp. 106.

14. DOI: 10.1095/biolreprod.115.135541

15. Rieger L., Kammerer U., Hofmann J., Sutterlin M.,Dietl J. Choriocarcinoma cells modulate the cytokine production of decidual large granular lymphocytes in coculture. Am J Reprod Immunol, 2001, Vol.46, no 2, pp. 137-43.

16. DOI: 10.1111/j.8755-8920.2001.460204.x

17. Senthilmurugan S.,Radhakrishnan S. Dual presentation of metastatic gestational trophoblastic neoplasia in mother and infant: an infrequent diagnostic challenge. BMJ Case Rep, 2026, Vol.19, no 1, pp. e270038.

18. DOI: 10.1136/bcr-2025-270038

19. Shaarawy M.,Darwish N.A. Serum cytokines in gestational trophoblastic diseases. Acta Oncol, 1995, Vol.34, no 2, pp. 177-182.

20. DOI: 10.3109/02841869509093953

21. Sun Y., Zhou P., Tan Y., Liu T., Wang X.,Wang L. Intraplacental choriocarcinoma coexisting with fetomaternal hemorrhage and fetal intrahepatic portosystemic venous shunt in a term pregnancy: A case report. Medicine (Baltimore), 2025, Vol.104, no 35, pp. e44208.

22. DOI: 10.1097/MD.0000000000044208

23. Suzuki T., Ono M., Kojima J., Imai Y., Nagai T., Suzuki A., Kuji N.,Nishi H. Conception After Chemotherapy for Intraplacental Choriocarcinoma: Favorable 5-Year Follow-Up of the Mother and Child. Am J Case Rep, 2025, Vol.26, pp. e950426.

24. DOI:10.12659/AJCR.950426

25. Tan Y., Xu Q., Li Y., Mao X.,Zhang K. Crosstalk between the p38 and TGF-beta signaling pathways through TbetaRI, TbetaRII and Smad3 expression in plancental choriocarcinoma JEG-3 cells. Oncol Lett, 2014, Vol.8, no 3, pp. 1307-1311.

26. DOI: 10.3892/ol.2014.2255

27. Yasui Y., Yamada K., Takahashi S., Sugiura-Ogasawara M., Sato K., Miyazawa D., Sugiyama T., Kitade Y.,Ueda H. PMA induces GCMa phosphorylation and alters its stability via the PKC- and ERK-dependent pathway. Biochem Biophys Res Commun, 2012, Vol.417, no 4, pp. 1127-32.

28. DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.12.059

29. Zachariades E., Mparmpakas D., Thomas P., Rand-Weaver M.,Karteris E. Crucial cross-talk of interleukin-1beta and progesterone in human choriocarcinoma. Int J Oncol, 2012, Vol.40, no 5, pp. 1358-64.

30. DOI: 10.3892/ijo.2012.1349