АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩАЯ СУБПОПУЛЯЦИЯ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ, КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ДИНАМИКИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ СИНТЕТИЧЕСКИМ ТИМИЧЕСКИМ ГЕКСАПЕПТИДОМ, У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ГЕМАТОГЕННЫМ ОСТЕОМИЕЛИТОМ

Многофункциональность нейтрофильных гранулоцитов (НГ) ассоциирована с наличием различных субпопуляций и их фенотипов. Ранее у детей с острым гематогенным остеомиелитом (ОГО) и острой деструктивной пневмонией, осложненными сепсисом, выявлена корреляционная связь с тяжестью гнойно-воспалительного процесса и количеством субпопуляции CD66b⁺CD16⁺CD33⁺HLA-DR⁺НГ (АПК-НГ). Таким образом, определение субпопуляции АПК-НГ может служить ценным диагностическим инструментом и индикатором эффективности комплексной послеоперационной терапии, включающей иммуномодулирующую терапию, при тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях.

Цель исследования: оценить динамические изменения АПК-НГ при остром гематогенном остеомиелите у детей в сопоставлении с динамикой показателей клинической эффективности лечения на фоне проведения иммуномодулирующей терапии официнальным фармпрепаратом, действующей субстанцией которого является синтетический тимический гексапептид (ГП).

Материалы и методы. В группу исследования (ГИ) вошли дети 10-15 лет с диагнозом ОГО (n=15), группу сравнения (ГС) составили 13 условно здоровых детей. В периферической крови (ПК) детей оценивали содержание НГ, экспрессирующих рецепторы CD66b, CD16, CD33, HLA-DR (FC500, «Beckman Coulter»), а также плотность экспрессии данных молекул. Для верификации дефектов субпопуляций НГ и контроля эффективности комплексного послеоперационного лечения с включением ГП забор ПК в ГИ проводился до операции, на 10-й день терапии ГП и перед выпиской. Исследование иммунологических параметров у детей ГС проводилось однократно.

Результаты: Установлено, что количество АПК-НГ, увеличенное в 18 раз в ГИ до лечения, снизилось в 1,9 раза на 10-е сутки на фоне комплексной послеоперационной терапии, включающей иммуномодулирующее лечение ГП, а к моменту выписки (20-25-е сутки) – в 3,8 раза. Однако, содержание АПК-НГ после лечения не достигло показателей ГС. Кроме того, снижение количества АПК-НГ коррелировало с положительной клинической динамикой: отмечалась более ранняя регрессия интоксикационного, болевого синдромов и локальных признаков воспаления. Задержка позитивных количественных изменений АПК-НГ сопоставимо наблюдалась при отсутствии клинической эффективности, что требовало пересмотра терапевтической тактики с необходимостью смены антибактериальной терапии.

Заключение: Исследование продемонстрировало высокую клиническую эффективность иммуномодулирующей терапии ГП в комплексном послеоперационном лечении детей с ОГО и возможность использования определения количественного содержания субпопуляции АПК-НГ как диагностического маркера для мониторинга клинико-иммунологической эффективности послеоперационного лечения детей с ОГО. Данный маркер также может служить инструментом, ориентируясь на значения которого можно своевременно корректировать лечение пациентов с ОГО на стационарном и амбулаторном этапах.

1. Воробьева Н.В. Нейтрофилы – атипичные антигенпрезентирующие клетки. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. – 2023. – Т. 78 (2). – С. 55-63. 10.55959/MSU0137-0952-16-78-2-8

2. Долгушин И.И., Мезенцева Е.А., Савочкина А.Ю., Кузнецова Е.К. Нейтрофил как "многофункциональное устройство" иммунной системы. Инфекция и иммунитет. – 2019. – T. 9 (1). – C. 9-38. 10.15789/2220-7619-2019-1-9-38

3. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Ковалева С.В., Евглевский А.А., Нгуен Т.З.Л. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Часть 2 // Инфекция и иммунитет. – 2018. – Т. 8, № 1. – С. 7–18 10.15789/2220-7619-2018-1-7-18

4. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Тетерин Ю.В., Чапурина В.Н., Сафонцева А.Д., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В., Лягуша Д.Э., Барова Н.К., Поезжаев Е.А. Варианты лабораторных иммунофенотипов приобретенного иммунодефицита с доминированием дисфункций нейтрофильных гранулоцитов у детей с острой деструктивной пневмонией, осложненной сепсисом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2025. – Т. 104, № 2. – С. 49-58. 10.24110/0031-403X-2025-104-2-49-58

5. Потапнев М.П., Гущина Л.М., Мороз Л.А. Фенотипическая и функциональная гетерогенность субпопуляций нейтрофилов в норме и при патологии. Иммунология. – 2019. – T. 40 (5). – C. 84-96. 10.24411/0206-4952-2019-15010.

6. Чудилова Г.А., Чичерев Е.А., Тетерин Ю.В., Чапурина В.Н., Тараканов В.А., Барова Н.К., Нестерова И.В. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирующего гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозиларгинина в комплексном послеоперационном лечении детей с острым остеомиелитом. Российский иммунологический журнал. – 2023. – Т. 26, № 4. – С. 679-688 10.46235/1028-7221-13763-CAI

7. Beyrau M., Bodkin J. V., Nourshargh S. Neutrophil heterogeneity in health and disease: a revitalized avenue in inflammation and immunity. Open Biol, 2012, Vol. 2, pp.120134. 10.1098/rsob.120134

8. Chatfield S.M., Thieblemont N., Witko-Sarsat V. Expanding neutrophil horizonts: new concepts in inflammation. J. Innate Immun, 2018, Vol. 10, pp. 422-431. 10.1159/000493101

9. Ericson J.A., Duffau P., Yasuda K., Ortiz-Lopez A., Rothamel K., RifkinI. R., Monach P.A., Imm Gen Consortium. Gene expression during the generation and activation of mouse neutrophils: implication of novel functional and regulatory pathways. PLoS ONE, 2014, Vol. 9 (10), pp. e108553. 10.1371/journal.pone.0108553

10. Forrer P., Palianina D., Stühler C., Kreuzaler M., Roux J., Li J., Schmutz C., Burckhardt D., Franzeck F., Finke D., Schmidt A., Bumann D., Khanna N. Unveiling signaling pathways inducing MHC class II expression in neutrophils. Front Immunol, 2024, Vol. 15, 1444558. 10.3389/fimmu.2024.1444558

11. Greenlee-Wacker M. C. Clearance of apoptotic neutrophils and resolution of inflammation. Immunol. Rev, 2016, Vol. 273, pp.357–370. 10.1111/imr.12453

12. Iking-Konert C., Ostendorf B., Sander O., Jost M., Wagner C., Joosten L., Schneider M., Hänsch G. M. Transdifferentiation of polymorphonuclear neutrophils to dendritic-like cells at the site of inflammation in rheumatoid arthritis: evidence for activation by T cells. Ann Rheum Dis, 2005, Vol. 64, pp. 1436–42. 10.1136/ard.2004.034132

13. Iking-Konert C., Vogt S., Radsak M., Wagner C., Hansch G. M., Andrassy K. Polymorphonuclear neutrophils in Wegener’s granulomatosis acquire characteristics of antigen presenting cells. Kidney Int, 2001, Vol. 60, pp. 2247–2262. 10.1046/j.1523-1755.2001.00068

14. Li Y., Wang W., Yang F., Xu Y., Feng C., Zhao Y. The regulatory roles of neutrophils in adaptive immunity. Cell Commun Signal, 2019, Vol. 17 (1), pp. 147. 10.1186/s12964-019-0471-y

15. Lin A., Loré K. Granulocytes: new members of the antigen-presenting cell family. Front Immunol, 2017, Vol. 8, pp. 1781 10.3389/fimmu.2017.01781

16. Mayadas T.N., Cullere X., Lowell C.A. The multifaceted functions of neutrophils. Annu Rev Pathol, 2014, Vol. 9, pp. 181–218. 10.1146/annurev-pathol-020712-164023

17. Mishalian I., Granot Z., Fridlender Z. G. The diversity of circulating neutrophils in cancer. Immunobiology, 2017, Vol. 222, 82–88. 10.1016/j.imbio.2016.02.001

18. Moffat A., Gwyer Findlay E. Evidence for antigen presentation by human neutrophils.

19. Blood. 2024, Vol. 143 (24), pp. 2455-2463. 10.1182/blood.2023023444

20. Murao A., Aziz M., Wang P. Neutrophil heterogeneity in sepsis: the role of damage-associated molecular patterns. Shock. 2023, Vol. 59(2), pp. 239-246. 10.1097/SHK.0000000000002019

21. Nauseef W. M., Borregaard N. Neutrophils at work. Nat. Immunol, 2014, Vol. 15, pp. 602–611. 10.1038/ni.2921

22. Nesterova I.V., Chudilova G.A., Teterin Yu.V., Chicherev E.A., Chapurina V.N., Mitropanova M.N. Antigen presenting subset of СD66b+CD16+CD33+HLA-DR+ neutrophilic granulocytes in acute osteomyelitis in children: Immunomodulating effects of immunotropic hexapeptide in an in vitro experimental system. Medical Immunology, 2023, Vol. 25 (4), pp. 899-906. 10.15789/1563-0625-APS-2776

23. Netea M. G., Joosten L. A., Latz E., Mills K. H., Natoli G., Stunnenberg H. G., O'Neill L. A., Xavier R.J. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science, 2016, Vol. 352, pp. aaf1098. 10.1126/science.aaf1098

24. Rosales C. Neutrophil: A Cell with Many Roles in Inflammation or Several Cell Types?. Front. Physiol, 2018, Vol. 9, pp.113. 10.3389/fphys.2018.00113

25. Scapini P., Cassatella M. A. Social networking of human neutrophils within the immune system. Blood, 2014, Vol. 124, pp. 710–719. 10.1182/blood-2014-03-453217

26. Takashima A., Yao Y. Neutrophil plasticity: acquisition of phenotype and functionality of antigen-presenting cell. J Leukoc Biol, 2015, Vol. 98, pp. 489–96. 10.1189/jlb.1MR1014-502R

27. TecchioC.Cassatella M. A. Neutrophil-derived chemokines on the road to immunity. Semin. Immunol. 2016, Vol. 28, pp. 119–128. 10.1016/j.smim.2016.04.003

28. Tsai C.Y., Hsieh S.C., Liu C.W., Lu C.S., Wu C.H., Liao H.T., Chen M.H., Li K.J., Shen C.Y., Kuo Y.M., Yu C.L. Cross-Talk among Polymorphonuclear Neutrophils, Immune, and Non-Immune Cells via Released Cytokines, Granule Proteins, Microvesicles, and Neutrophil Extracellular Trap Formation: A Novel Concept of Biology and Pathobiology for Neutrophils. Int J Mol Sci, 2021, Vol. 22 (6), pp. 3119. 10.3390/ijms22063119

29. Vono M., Lin A., Norrby-Teglund A., Koup R.A., Liang F., Loré K. Neutrophils acquire the capacity for antigen presentation to memory CD4+ T cells in vitro and ex vivo. Blood, 2017, Vol. 129 (14), 1991–2001. 10.1182/blood-2016-10-744441

30. Zhao T., Jiang Q., Li W., Wang Y., Zou Y., Chai X., Yuan Z., Ma L., Yu R., Deng T., Yu C., Wang T. Antigen-presenting cell-like neutrophils foster T cell response in hyperlipidemic patients and atherosclerotic mice. Front Immunol, 2022, Vol. 13, pp. 851713. 10.3389/fimmu.2022.851713