Корреляция характеристик NK-клеток периферической крови и эндометрия у пациенток с бесплодием

Имплантация оплодотворенной бластоцисты зависит от адекватного взаимодействия с эндометрием. После прикрепления и проникновения бластоцисты в эндометрий матки образуется плодное яйцо и развивается маточная беременность. При нарушении имплантации эмбриона в рамках применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и отсутствия клинической беременности, подтверждаемой ультразвуковой визуализацией плодного яйца, говорят о неудаче имплантации. Отсутствие клинической беременности после повторных переносов эмбриона в цикле ВРТ рассматривается как повторные неудачи имплантации (ПНИ). Иммунные механизмы, в том числе нарушения функций NK-клеток, могут способствовать возникновению ПНИ. В настоящее время для оценки вклада иммунных клеток в манифестацию бесплодия и развитие ПНИ применяют широкий спектр исследований, среди которых оценка количественных и качественных характеристик NK-клеток. Однако связь между параметрами NK-клеток периферической крови (pNK) и эндометрия остается неохарактеризованной. Цель: провести ретроспективный корреляционный анализ связи количественных и функциональных характеристик pNK-клеток и экспрессии рецепторов CD56, CD16, CD107a и NKG2D NK-клеток в эндометрии женщин, страдающих бесплодием. Материалы и методы. Обследованы пациентки следующих групп: женщины с ПНИ (I, n=69) и женщины с успешными результатами ВРТ (II, n=33). Контрольную группу составили здоровые фертильные женщины (III, n=19). Получение образцов (периферической крови и биоптата эндометрия) проводили во II фазе менструального цикла, в предполагаемый период максимального имплантационного потенциала эндометрия. Образцы периферической крови и эндометрия от обследованных пациенток получали в один день. Результаты. В группе I мы обнаружили положительную корреляцию между количеством клеток CD56+ в эндометрии и относительным количеством pNK-клеток. Мы также выявили отрицательную корреляцию между количеством клеток CD16+ в эндометрии и цитотоксической активностью pNK-клеток к клеткам трофобласта JEG-3. Присутствие клеток CD16+ в эндометрии, по-видимому, отражает провоспалительное клеточное микроокружение, и не дифференцирует отдельные популяции NK-клеток. В группе II мы наблюдали положительную корреляцию между экспрессией CD107a в эндометрии и количеством CD107a+ pNK-клеток. Кроме того, мы обнаружили отрицательную корреляцию между количеством CD107a+ pNK-клеток и количеством CD56+ клеток в эндометрии. Выводы. Количественные и функциональные характеристики pNK-клеток связаны с профилем эндометриальных NK-клеток и могут отражать их состояние. Каждая группа демонстрирует некоторые различия в паттернах взаимосвязей между этими характеристиками.

1. Загайнова В.А., Беспалова О.Н., Крихели И.О., Гзгзян А.М., Траль Т.Г., Толибова Г.Х., Соколов Д.И.,Коган И.Ю. // NK-клетки эндометрия при повторных неудачах имплантации: количество и маркеры функциональной активности Журнал акушерства и женских болезней. – 2023. – Т.72. – №6. –С. 41-54.

2. DOI: 10.17816/JOWD607392

3. Загайнова В.А., Коган И.Ю., Сельков С.А., Беспалова О.Н., Крихели И.О., Михайлова В.А., Давыдова А.А., Милютина Ю.П.,Соколов Д.И. // NK-клетки периферической крови у пациенток с неэффективными протоколами вспомогательных репродуктивных технологий: количество, субпопуляционный состав и маркеры активации. Акушерство и гинекология. – 2022. – Т.9. – С. 102-113. DOI: 10.18565/aig.2022.9.102-113

4. Bashiri A., Halper K.I.,Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reprod Biol Endocrinol. 2018, Vol.16, no 1, pp. 121. DOI:10.1186/s12958-018-0414-2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30518389

5. Bates G.W., Jr.,Ginsburg E.S. Early pregnancy loss in in vitro fertilization (IVF) is a positive predictor of subsequent IVF success. Fertil Steril. 2002, Vol.77, no 2, pp. 337-41. [10.1016/s0015-0282(01)02988-0]

6. Braun A.S., Vomstein K., Reiser E., Tollinger S., Kyvelidou C., Feil K.,Toth B. NK and T Cell Subtypes in the Endometrium of Patients with Recurrent Pregnancy Loss and Recurrent Implantation Failure: Implications for Pregnancy Success. J Clin Med. 2023, Vol.12, no 17, pp. 1-12. [10.3390/jcm12175585]

7. Cerna K., Otevrel P., Luxova S.,Sedlackova L. Clinical significance of quantification and immunophenotyping of uterine NK cells in the diagnosis and treatment of infertility. Ceska Gynekol. 2025, Vol.90, no 1, pp. 6-13. DOI:10.48095/cccg20256

8. Cimadomo D., Craciunas L., Vermeulen N., Vomstein K.,Toth B. Definition, diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure: an international survey of clinicians and embryologists. Hum Reprod. 2021, Vol.36, no 2, pp. 305-317. DOI:10.1093/humrep/deaa317

9. Coughlan C., Ledger W., Wang Q., Liu F., Demirol A., Gurgan T., Cutting R., Ong K., Sallam H.,Li T.C. Recurrent implantation failure: definition and management. Reprod Biomed Online. 2014, Vol.28, no 1, pp. 14-38. DOI:10.1016/j.rbmo.2013.08.011

10. Franasiak J.M.,Scott R.T. Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertil Steril. 2017, Vol.107, no 6, pp. 1279-1283. DOI:10.1016/j.fertnstert.2017.04.019

11. Garcia-Velasco J.A. Introduction: Immunology and assisted reproductive technology in the 21st century. Fertil Steril. 2017, Vol.107, no 6, pp. 1267-1268. DOI:10.1016/j.fertnstert.2017.04.017

12. Junovich G., Azpiroz A., Incera E., Ferrer C., Pasqualini A.,Gutierrez G. Endometrial CD16(+) and CD16(-) NK cell count in fertility and unexplained infertility. Am J Reprod Immunol. 2013, Vol.70, no 3, pp. 182-9. DOI:10.1111/aji.12132

13. Kolanska K., Bendifallah S., Cohen J., Placais L., Selleret L., Johanet C., Suner L., Delhommeau F., Chabbert-Buffet N., Darai E., Antoine J.M., Kayem G., Fain O., Mathieu d'Argent E.,Mekinian A. Unexplained recurrent implantation failures: Predictive factors of pregnancy and therapeutic management from a French multicentre study. J Reprod Immunol. 2021, Vol.145, no, pp. 103313. DOI:10.1016/j.jri.2021.103313

14. Kupka M.S., Dorn C., Richter O., Felberbaum R.,van der Ven H. Impact of reproductive history on in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection outcome: evidence from the German IVF Registry. Fertil Steril. 2003, Vol.80, no 3, pp. 508-16. DOI:10.1016/s0015-0282(03)00760-x

15. Lapides L., Varga I., Klein M., Rybanska L., Belusakova V.,Babal P. When Less Is More - Pipelle Endometrial Sampling for Quantification of Uterine Natural Killer Cells in Patients With Recurrent Implantation Failure or Habitual Abortion. Physiol Res. 2022, Vol.71, no Suppl 1, pp. S65-S73. DOI:10.33549/physiolres.934961

16. Ledee N., Petitbarat M., Chevrier L., Vitoux D., Vezmar K., Rahmati M., Dubanchet S., Gahery H., Bensussan A.,Chaouat G. The Uterine Immune Profile May Help Women With Repeated Unexplained Embryo Implantation Failure After In Vitro Fertilization. Am J Reprod Immunol. 2016, Vol.75, no 3, pp. 388-401. DOI:10.1111/aji.12483

17. Lee S.K., Kim C.J., Kim D.J.,Kang J.H. Immune cells in the female reproductive tract. Immune Netw. 2015, Vol.15, no 1, pp. 16-26.DOI:10.4110/in.2015.15.1.16

18. Li J., Lin J., Yin M., Zhu Q.,Kuang Y. The live birth and neonatal outcomes in the subsequent pregnancy among patients with adverse pregnancy outcomes in first frozen embryo transfer cycles. Arch Gynecol Obstet. 2020, Vol.302, no 3, pp. 731-740. DOI:10.1007/s00404-020-05608-0

19. Liu W., Tal R., Chao H., Liu M.,Liu Y. Effect of local endometrial injury in proliferative vs. luteal phase on IVF outcomes in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization. Reprod Biol Endocrinol. 2017, Vol.15, no 1, pp. 75. DOI:10.1186/s12958-017-0296-8

20. Mahajan D., Sharma N.R., Kancharla S., Kolli P., Tripathy A., Sharma A.K., Singh S., Kumar S., Mohanty A.K.,Jena M.K. Role of Natural Killer Cells during Pregnancy and Related Complications. Biomolecules. 2022, Vol.12, no 1, pp. 1-18. DOI:10.3390/biom12010068

21. Pathare A.D.S., Zaveri K.,Hinduja I. Downregulation of genes related to immune and inflammatory response in IVF implantation failure cases under controlled ovarian stimulation. Am J Reprod Immunol. 2017, Vol.78, no 1. DOI:10.1111/aji.12679

22. Poznanski S.M.,Ashkar A.A. What Defines NK Cell Functional Fate: Phenotype or Metabolism? Front Immunol. 2019, Vol.10, no, pp. 1414. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01414

23. Rao V.A., Kurian N.K.,Rao K.A. Cytokines, NK cells and regulatory T cell functions in normal pregnancy and reproductive failures. Am J Reprod Immunol. 2023, Vol.89, no 2, pp. e13667. DOI:10.1111/aji.13667

24. Rizzo R., Lo Monte G., Bortolotti D., Graziano A., Gentili V., Di Luca D.,Marci R. Impact of soluble HLA-G levels and endometrial NK cells in uterine flushing samples from primary and secondary unexplained infertile women. Int J Mol Sci. 2015, Vol.16, no 3, pp. 5510-6. DOI:10.3390/ijms16035510

25. Rozen G., Rogers P., Teh W.T., Stern C.J.,Polyakov A. An algorithm to personalise the diagnosis of recurrent implantation failure based on theoretical cumulative implantation rate. Hum Reprod. 2021, Vol.36, no 6, pp. 1463-1468. DOI:10.1093/humrep/deab091

26. Santillan I., Lozano I., Illan J., Verdu V., Coca S., Bajo-Arenas J.M.,Martinez F. Where and when should natural killer cells be tested in women with repeated implantation failure? J Reprod Immunol. 2015, Vol.108, no, pp. 142-8. DOI:10.1016/j.jri.2014.12.009

27. Sokalska A., Duleba A.J.,Pawelczyk L.A. Correlation of the expression of integrin alphaVbeta3 in endometrium and peripheral blood lymphocytes in infertile patients. Reprod Sci. 2010, Vol.17, no 5, pp. 487-93. DOI:10.1177/1933719110362269

28. Strobel L., Vomstein K., Kyvelidou C., Hofer-Tollinger S., Feil K., Kuon R.J., Ebner S., Troppmair J.,Toth B. Different Background: Natural Killer Cell Profiles in Secondary versus Primary Recurrent Pregnancy Loss. J Clin Med. 2021, Vol.10, no 2. DOI:10.3390/jcm10020194

29. Tohma Y.A., Musabak U., Gunakan E., Akilli H., Onalan G.,Zeyneloglu H.B. The Role of Analysis of NK Cell Subsets in Peripheral Blood and Uterine Lavage Samples in Evaluation of Patients with Recurrent Implantation Failure. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020 no, pp. 101793. DOI:10.1016/j.jogoh.2020.101793

30. Toth B., Vomstein K., Togawa R., Bottcher B., Hudalla H., Strowitzki T., Daniel V.,Kuon R.J. The impact of previous live births on peripheral and uterine natural killer cells in patients with recurrent miscarriage. Reprod Biol Endocrinol. 2019, Vol.17, no 1, pp. 72. DOI:10.1186/s12958-019-0514-7

31. Von Woon E., Greer O., Shah N., Nikolaou D., Johnson M.,Male V. Number and function of uterine natural killer cells in recurrent miscarriage and implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2022, Vol.28, no 4, pp. 548-582. DOI:10.1093/humupd/dmac006

32. Yokota M., Fukui A., Funamizu A., Nakamura R., Kamoi M., Fuchinoue K., Sasaki Y., Fukuhara R.,Mizunuma H. Role of NKp46 expression in cytokine production by CD56-positive NK cells in the peripheral blood and the uterine endometrium. Am J Reprod Immunol. 2013, Vol.69, no 3, pp. 202-11. DOI:10.1111/aji.12062

33. Zahran A.M., Zahran K.M., Hetta H.F., Badawy E.R., Zahran Z.A.M., Ahmed Y.A.,Shaltout A.S. Neutrophils and monocyte toll like receptors 2 and 4 expression in preterm versus term delivery. Egypt J Immunol. 2024, Vol.31, no 3, pp. 161-169.

34. Zargar M., Ghafourian M., Behrahi F., Nikbakht R.,Salehi A.M. Association of recurrent implantation failure and recurrent pregnancy loss with peripheral blood natural killer cells and interferon-gamma level. Obstet Gynecol Sci. 2024, Vol.67, no 1, pp. 112-119. DOI:10.5468/ogs.23120

35. Zegers-Hochschild F., Adamson G.D., Dyer S., Racowsky C., de Mouzon J., Sokol R., Rienzi L., Sunde A., Schmidt L., Cooke I.D., Simpson J.L.,van der Poel S. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Hum Reprod. 2017, Vol.32, no 9, pp. 1786-1801. DOI:10.1093/humrep/dex234