SAHA регулирует экспрессию MICA и ULBPs на клетках линии JEG-3 и усиливает их чувствительность к NK-клеткам

Во время беременности формируется уникальная среда, обеспечивающая иммунную толерантность. Клетки трофобласта и NK-клетки совместно поддерживают условия, необходимые для имплантации. Возможными участниками при этом выступают активирующий рецептор NK-клеток NKG2D и его лиганды (NKG2D-L) – молекулы MICA, MICB (MIC) и ULBP1-6. Указанные лиганды могут стимулировать цитотоксическую активность лимфоцитов. Существует также механизм секреции NKG2D-L в виде растворимых форм (sMIC, sULBPs). Эта особенность позволяет клеткам, экспрессирующим NKG2D-L, избегать иммунного распознавания и, в целом, подавляет функциональную активность NK-клеток. На сегодняшний день вклад молекул NKG2D-L в процессы взаимодействия между плацентарными клетками и иммунными клетками остаётся недостаточно изученным. В настоящий момент не известно, какие именно клетки плаценты являются основными продуцентами молекул MIC. Вероятным кандидатом выступают клетки трофобласта. Именно они экспрессируют широкий спектр лигандов, специфичных рецепторам NK-клеток, а взаимодействие этих клеток обеспечивает процесс имплантации. Уровень экспрессии генов, кодирующих NKG2D-L, способен меняться в зависимости от окружающих условий. Экспрессия NKG2D-L регулируется внешними факторами, включая ингибиторы деацетилаз гистонов (HDACi). В настоящей работе мы поставили целю изучить влияние SAHA на экспрессию NKG2D-L клетками трофобласта, а также оценить изменения, происходящие в NK-клетках, после взаимодействия с клетками трофобласта, обработанными SAHA. Мы показали, что субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA) модулирует экспрессию лигандов NKG2D на клетках трофобласта в дозо-зависимой манере. При высокой концентрации SAHA наблюдали увеличение доли MICA-экспрессирующих клеток трофобласта, тогда как при низкой концентрации наблюдалась сниженная интенсивность экспрессии ULBP2, ULBP5, ULBP6. Взаимодействие с NK-клетками также приводило к изменению экспрессии трофобластом MICA и ULBP, однако высокие концентрации SAHA нивелировали этот эффект. Высокие концентрации SAHA увеличивали восприимчивость трофобласта к цитотоксическому действию NK-клеток, что коррелировало с ростом числа MICA-позитивных клеток трофобласта. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной возможности модуляции взаимодействий трофобласта с NK-клетками, основанных на взаимодействии рецептора NKG2D и его лигандов.

1. Ander S.E., Diamond M.S.,Coyne C.B. Immune responses at the maternal-fetal interface. Sci Immunol, 2019, Vol.4, no 31.

2. Apps R., Sharkey A., Gardner L., Male V., Trotter M., Miller N., North R., Founds S.,Moffett A. Genome-wide expression profile of first trimester villous and extravillous human trophoblast cells. Placenta, 2011, Vol.32, no 1, pp. 33-43.

3. Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips J.H., Lanier L.L.,Spies T. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science, 1999, Vol.285, no 5428, pp. 727-9.

4. Dhar P., Basher F., Ji Z., Huang L., Qin S., Wainwright D.A., Robinson J., Hagler S., Zhou J., MacKay S.,Wu J.D. Tumor-derived NKG2D ligand sMIC reprograms NK cells to an inflammatory phenotype through CBM signalosome activation. Commun Biol, 2021, Vol.4, no 1, pp. 905.

5. Dunk C.E., Bucher M., Zhang J., Hayder H., Geraghty D.E., Lye S.J., Myatt L.,Hackmon R. Human leukocyte antigen HLA-C, HLA-G, HLA-F, and HLA-E placental profiles are altered in early severe preeclampsia and preterm birth with chorioamnionitis. Am J Obstet Gynecol, 2022, Vol.227, no 4, pp. 641 e1-641 e13.

6. Fujisawa S., Romin Y., Barlas A., Petrovic L.M., Turkekul M., Fan N., Xu K., Garcia A.R., Monette S., Klimstra D.S., Erinjeri J.P., Solomon S.B., Manova-Todorova K.,Sofocleous C.T. Evaluation of YO-PRO-1 as an early marker of apoptosis following radiofrequency ablation of colon cancer liver metastases. Cytotechnology, 2014, Vol.66, no 2, pp. 259-73.

7. Gong J.H., Maki G.,Klingemann H.G. Characterization of a human cell line (NK-92) with phenotypical and functional characteristics of activated natural killer cells. Leukemia, 1994, Vol.8, no 4, pp. 652-8.

8. Gong Y., Chen W., Chen X., He Y., Jiang H., Zhang X., Pan L., Ni B., Yang F., Xu Y., Zhang Q., Zhou L.,Cheng Y. An Injectable Epigenetic Autophagic Modulatory Hydrogel for Boosting Umbilical Cord Blood NK Cell Therapy Prevents Postsurgical Relapse of Triple-Negative Breast Cancer. Adv Sci (Weinh), 2022, Vol.9, no 23, pp. e2201271.

9. Groh V., Bahram S., Bauer S., Herman A., Beauchamp M.,Spies T. Cell stress-regulated human major histocompatibility complex class I gene expressed in gastrointestinal epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, Vol.93, no 22, pp. 12445-50.

10. Hanna J., Goldman-Wohl D., Hamani Y., Avraham I., Greenfield C., Natanson-Yaron S., Prus D., Cohen-Daniel L., Arnon T.I., Manaster I., Gazit R., Yutkin V., Benharroch D., Porgador A., Keshet E., Yagel S.,Mandelboim O. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface. Nat Med, 2006, Vol.12, no 9, pp. 1065-74.

11. Huang C., Zeng Y.,Tu W. The role of gammadelta-T cells during human pregnancy. Am J Reprod Immunol, 2017, Vol.78, no 2.

12. Huang S.Y., Chiang C.H., Chen F.P.,Yu C.L. The alteration of placental-derived soluble MHC class I chain-related protein A and B during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand, 2011, Vol.90, no 7, pp. 802-7.

13. Kohler P.O.,Bridson W.E. Isolation of hormone-producing clonal lines of human choriocarcinoma. J Clin Endocrinol Metab, 1971, Vol.32, no 5, pp. 683-7.

14. Kumar P., Luo Y., Tudela C., Alexander J.M.,Mendelson C.R. The c-Myc-regulated microRNA-17~92 (miR-17~92) and miR-106a~363 clusters target hCYP19A1 and hGCM1 to inhibit human trophoblast differentiation. Mol Cell Biol, 2013, Vol.33, no 9, pp. 1782-96.

15. Liu J., Song G., Lin X., Pang X.,Meng T. Upregulated unique long 16 binding protein 1 detected in preeclamptic placenta affects human extravillous trophoblast cell line (HTR-8/SVneo) invasion by modulating the function of uterine natural killer cells. Exp Ther Med, 2017, Vol.13, no 4, pp. 1447-1455.

16. Nachmani D., Gutschner T., Reches A., Diederichs S.,Mandelboim O. RNA-binding proteins regulate the expression of the immune activating ligand MICB. Nat Commun, 2014, Vol.5, no, pp. 4186.

17. Ogasawara K.,Lanier L.L. NKG2D in NK and T cell-mediated immunity. J Clin Immunol, 2005, Vol.25, no 6, pp. 534-40.

18. Ostberg J.R., Dayanc B.E., Yuan M., Oflazoglu E.,Repasky E.A. Enhancement of natural killer (NK) cell cytotoxicity by fever-range thermal stress is dependent on NKG2D function and is associated with plasma membrane NKG2D clustering and increased expression of MICA on target cells. J Leukoc Biol, 2007, Vol.82, no 5, pp. 1322-31.

19. Robertson S.A., Care A.S.,Moldenhauer L.M. Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnancy. J Clin Invest, 2018, Vol.128, no 10, pp. 4224-4235.

20. Rodriguez-Rodero S., Gonzalez S., Rodrigo L., Fernandez-Morera J.L., Martinez-Borra J., Lopez-Vazquez A.,Lopez-Larrea C. Transcriptional regulation of MICA and MICB: a novel polymorphism in MICB promoter alters transcriptional regulation by Sp1. Eur J Immunol, 2007, Vol.37, no 7, pp. 1938-53.

21. Rouas-Freiss N., Moreau P., LeMaoult J., Papp B., Tronik-Le Roux D.,Carosella E.D. Role of the HLA-G immune checkpoint molecule in pregnancy. Hum Immunol, 2021, Vol.82, no 5, pp. 353-361.

22. Skov S., Pedersen M.T., Andresen L., Straten P.T., Woetmann A.,Odum N. Cancer cells become susceptible to natural killer cell killing after exposure to histone deacetylase inhibitors due to glycogen synthase kinase-3-dependent expression of MHC class I-related chain A and B. Cancer Res, 2005, Vol.65, no 23, pp. 11136-45.

23. Song H., Kim J., Cosman D.,Choi I. Soluble ULBP suppresses natural killer cell activity via down-regulating NKG2D expression. Cell Immunol, 2006, Vol.239, no 1, pp. 22-30.

24. Svensson-Arvelund J., Mehta R.B., Lindau R., Mirrasekhian E., Rodriguez-Martinez H., Berg G., Lash G.E., Jenmalm M.C.,Ernerudh J. The human fetal placenta promotes tolerance against the semiallogeneic fetus by inducing regulatory T cells and homeostatic M2 macrophages. J Immunol, 2015, Vol.194, no 4, pp. 1534-44.

25. Tyshchuk E., Denisova E., Grebenkina P., Pereviazkina M., Stolbovaya A., Smirnov I., Shashkova O., Gryazeva I., Terekhina L.,Sokolov D. The Role of MICA/B Molecules and the NKG2D Receptor in the Interaction Between NK-92 Cells and JEG-3 Cells. Int J Mol Sci, 2025, Vol.26, no 17.

26. Vales-Gomez M., Chisholm S.E., Cassady-Cain R.L., Roda-Navarro P.,Reyburn H.T. Selective induction of expression of a ligand for the NKG2D receptor by proteasome inhibitors. Cancer Res, 2008, Vol.68, no 5, pp. 1546-54.

27. Vankayalapati R., Garg A., Porgador A., Griffith D.E., Klucar P., Safi H., Girard W.M., Cosman D., Spies T.,Barnes P.F. Role of NK cell-activating receptors and their ligands in the lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. J Immunol, 2005, Vol.175, no 7, pp. 4611-7.

28. Vinnars M.T., Bjork E., Nagaev I., Ottander U., Bremme K., Holmlund U., Sverremark-Ekstrom E.,Mincheva-Nilsson L. Enhanced Th1 and inflammatory mRNA responses upregulate NK cell cytotoxicity and NKG2D ligand expression in human pre-eclamptic placenta and target it for NK cell attack. Am J Reprod Immunol, 2018, Vol.80, no 1, pp. e12969.

29. Welte S.A., Sinzger C., Lutz S.Z., Singh-Jasuja H., Sampaio K.L., Eknigk U., Rammensee H.G.,Steinle A. Selective intracellular retention of virally induced NKG2D ligands by the human cytomegalovirus UL16 glycoprotein. Eur J Immunol, 2003, Vol.33, no 1, pp. 194-203.

30. Xia C., He Z., Cai Y.,Liang S. Vorinostat upregulates MICA via the PI3K/Akt pathway to enhance the ability of natural killer cells to kill tumor cells. Eur J Pharmacol, 2020, Vol.875, no, pp. 173057.

31. Xiong S., Sharkey A.M., Kennedy P.R., Gardner L., Farrell L.E., Chazara O., Bauer J., Hiby S.E., Colucci F.,Moffett A. Maternal uterine NK cell-activating receptor KIR2DS1 enhances placentation. J Clin Invest, 2013, Vol.123, no 10, pp. 4264-72.

32. Yang H., Lan P., Hou Z., Guan Y., Zhang J., Xu W., Tian Z.,Zhang C. Histone deacetylase inhibitor SAHA epigenetically regulates miR-17-92 cluster and MCM7 to upregulate MICA expression in hepatoma. Br J Cancer, 2015, Vol.112, no 1, pp. 112-21.

33. Yang X., Kuang S., Wang L.,Wei Y. MHC class I chain-related A: Polymorphism, regulation and therapeutic value in cancer. Biomed Pharmacother, 2018, Vol.103, no, pp. 111-117.

34. Zhao Y., Chen N., Yu Y., Zhou L., Niu C., Liu Y., Tian H., Lv Z., Han F.,Cui J. Prognostic value of MICA/B in cancers: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2017, Vol.8, no 56, pp. 96384-96395.