ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ STAT1 В ПОЗИЦИИ SER727 НА ИНФИЛЬТРАЦИЮ CD8+ Т-КЛЕТОК В ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Фосфорилирование белка STAT1 по серину 727 (pSTAT1_S727) представляет собой ключевое посттрансляционное изменение, функция которого в противоопухолевом иммунном ответе при злокачественных опухолях центральной нервной системы (ОЦНС) остается недостаточно изученной. Данное исследование было направлено на определение роли pSTAT1_S727 в иммунной модуляции при наиболее агрессивной опухоли мозга – глиобластоме. Результаты работы продемонстрировали, что фосфорилирование STAT1_S727 тесно связано с активацией системы противоопухолевого иммунитета. Была выявлена положительная корреляция уровня pSTAT1_S727 с экспрессией генов, кодирующих компоненты главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I), и других генов, вовлеченных в процесс презентации опухолевых антигенов. Это указывает на то, что pSTAT1_S727 играет важную роль в усилении способности клеток глиобластомы к презентации антигенов, что является критически важным этапом для распознавания опухоли иммунной системой. Более того, высокий уровень pSTAT1_S727 статистически значимо коррелировал с увеличением интенсивности инфильтрации опухоли цитотоксическими CD8+ T-лимфоцитами. Эти наблюдения были последовательно подтверждены как на данных, полученных от пациентов с глиобластомой, так и в экспериментальных мышиных моделях, что подчеркивает значимость выявленной взаимосвязи. Таким образом, фосфорилирование STAT1_S727 идентифицировано как важный молекулярный фактор, способствующий инициации иммунного распознавания глиобластомы через усиление антигенной презентации и привлечение эффекторных T-лимфоцитов. Однако, несмотря на эту провоспалительную роль, анализ выживаемости пациентов не выявил ассоциации высокого уровня pSTAT1_S727 с улучшением общей продолжительности жизни. Это отсутствие клинического преимущества, вероятно, объясняется глубокой иммуносупрессивной средой, характерной для глиобластомы, где инфильтрирующие T-клетки часто находятся в состоянии функционального истощения, а опухоль активно использует механизмы ускользания от иммунного ответа. Следовательно, активация сигнального пути pSTAT1_S727, хотя и необходима для запуска иммунного ответа, сама по себе недостаточна для преодоления иммуносупрессии и достижения значимого терапевтического эффекта. Полученные данные подчеркивают необходимость комбинированных стратегий, которые одновременно усиливают инициацию иммунного ответа (например, через активацию STAT1) и блокируют механизмы T-клеточного истощения в микроокружении опухоли.

1. Nabors L.B., Ammirati M., Bierman P.J., Brem H., Butowski N., Chamberlain M.C., DeAngelis L.M., Fenstermaker R.A., Friedman A., Gilbert M.R., Hesser D., Holdhoff M., Junck L., Lawson R., Loeffler J.S., Maor M.H., Moots P.L., Morrison T., Mrugala M.M., Newton H.B., Portnow J., Raizer J.J., Recht L., Shrieve D.C., Sills A.K., Tran D., Tran N., Vrionis F.D., Wen P.Y., McMillian N., Ho M. Central Nervous System Cancers. J. Natl. Compr. Cancer Netw. JNCCN, 2013, Vol. 11, pp. 1114–1151. - 10.6004/jnccn.2013.0132

2. PDQ Adult Treatment Editorial Board. Central Nervous System Tumors Treatment (PDQ®): Health Professional Version. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65982/

3. Filho A.M., Znaor A., Sunguc C., Zahwe M., Marcos-Gragera R., Figueroa J.D., Bray F. Cancers of the brain and central nervous system: global patterns and trends in incidence. J. Neurooncol., 2025, Vol. 172, pp. 567–578. - 10.1007/s11060-025-04944-y

4. Ostrom Q.T., Patil N., Cioffi G., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2013–2017. Neuro-Oncol., 2020, Vol. 22, pp. 1–96. - 10.1093/neuonc/noaa200

5. Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., Figarella-Branger D., Hawkins C., Ng H.K., Pfister S.M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D.W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncol., 2021, Vol. 23, pp. 1231–1251. - 10.1093/neuonc/noab106

6. Angom R.S., Nakka N.M.R., Bhattacharya S. Advances in Glioblastoma Therapy: An Update on Current Approaches. Brain Sci., 2023, Vol. 13, p. 1536. - 10.3390/brainsci13111536

7. Patel V., Chavda V. Intraoperative glioblastoma surgery-current challenges and clinical trials: An update. Cancer Pathog. Ther., 2024, Vol. 2, pp. 256–267. - 10.1016/j.cpt.2023.11.006

8. Jezierzański M., Nafalska N., Stopyra M., Furgoł T., Miciak M., Kabut J., Gisterek-Grocholska I. Temozolomide (TMZ) in the Treatment of Glioblastoma Multiforme—A Literature Review and Clinical Outcomes. Curr. Oncol., 2024, Vol. 31, pp. 3994–4002. - 10.3390/curroncol31070296

9. Muldoon L.L., Alvarez J.I., Begley D.J., Boado R.J., del Zoppo G.J., Doolittle N.D., Engelhardt B., Hallenbeck J.M., Lonser R.R., Ohlfest J.R., Prat A., Scarpa M., Smeyne R.J., Drewes L.R., Neuwelt E.A. Immunologic privilege in the central nervous system and the blood–brain barrier. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2013, Vol. 33, pp. 13–21. - 10.1038/jcbfm.2012.153

10. Sampson J.H., Gunn M.D., Fecci P.E., Ashley D.M. Brain immunology and immunotherapy in brain tumours. Nat. Rev. Cancer, 2020, Vol. 20, pp. 12–25. - 10.1038/s41568-019-0224-7

11. Tu S., Lin X., Qiu J., Zhou J., Wang H., Hu S., Yao Y., Wang Y., Deng Y., Zhou Y., Shao A. Crosstalk Between Tumor-Associated Microglia/Macrophages and CD8-Positive T Cells Plays a Key Role in Glioblastoma. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, p. 650105. - 10.3389/fimmu.2021.650105

12. Cornel A.M., Mimpen I.L., Nierkens S. MHC Class I Downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potential Targets for Cancer Immunotherapy. Cancers, 2020, Vol. 12, p. 1760. - 10.3390/cancers12071760

13. Lee J.H., Shklovskaya E., Lim S.Y., Carlino M.S., Menzies A.M., Stewart A., Pedersen B., Irvine M., Alavi S., Yang J.Y.H., Strbenac D., Saw R.P.M., Thompson J.F., Wilmott J.S., Scolyer R.A., Long G.V., Kefford R.F., Rizos H. Transcriptional downregulation of MHC class I and melanoma de- differentiation in resistance to PD-1 inhibition. Nat. Commun., 2020, Vol. 11, p. 1897. - 10.1038/s41467-020-15726-7

14. Zhang C., Lowery F.J., Yu D. Intracarotid Cancer Cell Injection to Produce Mouse Models of Brain Metastasis. J. Vis. Exp. JoVE, 2017, Vol. 120, p. e55085. - 10.3791/55085

15. Ohe C., Yoshida T., Ikeda J., Tsuzuki T., Ohashi R., Ohsugi H., Atsumi N., Yamaka R., Saito R., Yasukochi Y., Higasa K., Kinoshita H., Tsuta K. Histologic-Based Tumor-Associated Immune Cells Status in Clear Cell Renal Cell Carcinoma Correlates with Gene Signatures Related to Cancer Immunity and Clinical Outcomes. Biomedicines, 2022, Vol. 10, p. 323. - 10.3390/biomedicines10020323

16. Dhatchinamoorthy K., Colbert J.D., Rock K.L. Cancer Immune Evasion Through Loss of MHC Class I Antigen Presentation. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, p. 636568. - 10.3389/fimmu.2021.636568

17. Meissl K., Macho-Maschler S., Müller M., Strobl B. The good and the bad faces of STAT1 in solid tumours. Cytokine, 2017, Vol. 89, pp. 12–20. - 10.1016/j.cyto.2015.11.011

18. Parrini M., Meissl K., Ola M.J., Lederer T., Puga A., Wienerroither S., Kovarik P., Decker T., Müller M., Strobl B. The C-Terminal Transactivation Domain of STAT1 Has a Gene-Specific Role in Transactivation and Cofactor Recruitment. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, p. 2879. - 10.3389/fimmu.2018.02879

19. Yang Q., Lv Z., Wang M., Kong M., Zhong C., Gao K., Wan X. LATS1/2 loss promote tumor immune evasion in endometrial cancer through downregulating MHC-I expression. J. Exp. Clin. Cancer Res. CR, 2024, Vol. 43, p. 54. - 10.1186/s13046-024-02979-z

20. Varinou L., Ramsauer K., Karaghiosoff M., Kolbe T., Pfeffer K., Müller M., Decker T. Phosphorylation of the Stat1 Transactivation Domain Is Required for Full-Fledged IFN-γ-Dependent Innate Immunity. Immunity, 2003, Vol. 19, pp. 793–802. - 10.1016/s1074-7613(03)00322-4

21. Yuzhalin A.E., Lowery F.J., Saito Y., Yuan X., Yao J., Duan Y., Ding J., Acharya S., Zhang C., Fajardo A., Chen H.-N., Wei Y., Sun Y., Zhang L., Xiao Y., Li P., Lorenzi P.L., Huse J.T., Fan H., Zhao Z., Hung M.-C., Yu D. Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition. Nat. Cell Biol., 2024, Vol. 26, pp. 1773–1789. - 10.1038/s41556-024-01509-5

22. Putz E.M., Gotthardt D., Hoermann G., Csiszar A., Wirth S., Berger A., Straka E., Rigler D., Wallner B., Jamieson A.M., Pickl W.F., Zebedin-Brandl E.M., Müller M., Decker T., Sexl V. CDK8-Mediated STAT1-S727 Phosphorylation Restrains NK Cell Cytotoxicity and Tumor Surveillance. Cell Rep., 2013, Vol. 4, pp. 437–444. - 10.1016/j.celrep.2013.07.012

23. Semper C., Leitner N.R., Lassnig C., Parrini M., Mahlakõiv T., Rammerstorfer M., Lorenz K., Rigler D., Müller S., Kolbe T., Vogl C., Rülicke T., Staeheli P., Decker T., Müller M., Strobl B. STAT1β is not dominant negative and is capable of contributing to gamma interferon-dependent innate immunity. Mol. Cell. Biol., 2014, Vol. 34, pp. 2235–2248. - 10.1128/MCB.00295-14

24. Lan N., Li X., Qiao Y., Zhang S., Chen M., Yang X., Zou Y., Ren J., Pei M. STAT1β modulates the tumor immune microenvironment to improve prognosis in ovarian cancer: a comprehensive study of transcriptional and protein expression differences. J. Ovarian Res., 2025, Vol. 18, p. 192. - 10.1186/s13048-025-01780-6

25. Lorenzo-Herrero S., Sordo-Bahamonde C., Martínez-Pérez A., Corte-Torres M.D., Fernández-Vega I., Solís-Hernández M.P., González S. Immunoglobulin-like transcript 2 blockade restores antitumor immune responses in glioblastoma. Cancer Sci., 2023, Vol. 114, pp. 48–62. - 10.1111/cas.15575

26. Abdoli Shadbad M., Miraki Feriz A., Baradaran B., Safarpour H. Tumor-infiltrating CD8+ sub-populations in primary and recurrent glioblastoma: An in-silico study. Heliyon, 2024, Vol. 10, p. e27329. - 10.1016/j.heliyon.2024.e27329

27. Woroniecka K., Chongsathidkiet P., Rhodin K., Kemeny H., Dechant C., Farber S.H., Elsamadicy A.A., Cui X., Koyama S., Jackson C., Hansen L.J., Johanns T.M., Sanchez-Perez L., Chandramohan V., Yu Y.-R.A., Bigner D.D., Giles A., Healy P., Dranoff G., Weinhold K.J., Dunn G.P., Fecci P.E. T-Cell Exhaustion Signatures Vary with Tumor Type and Are Severe in Glioblastoma. Clin. Cancer Res., 2018, Vol. 24, pp. 4175–4186. - 10.1158/1078-0432.CCR-17-1846

28. La Manna M.P., Di Liberto D., Lo Pizzo M., Mohammadnezhad L., Shekarkar Azgomi M., Salamone V., Cancila V., Vacca D., Dieli C., Maugeri R., Brunasso L., Iacopino D.G., Dieli F., Caccamo N. The Abundance of Tumor-Infiltrating CD8+ Tissue Resident Memory T Lymphocytes Correlates with Patient Survival in Glioblastoma. Biomedicines, 2022, Vol. 10, p. 2454. - 10.3390/biomedicines10102454

29. Mauldin I.S., Jo J., Wages N.A., Yogendran L.V., Mahmutovic A., Young S.J., Lopes M.B., Slingluff C.L., Erickson L.D., Fadul C.E. Proliferating CD8+ T Cell Infiltrates Are Associated with Improved Survival in Glioblastoma. Cells, 2021, Vol. 10, p. 3378. - 10.3390/cells10123378

30. Khan S.M., Desai R., Coxon A., Livingstone A., Dunn G.P., Petti A., Johanns T.M. Impact of CD4 T cells on intratumoral CD8 T-cell exhaustion and responsiveness to PD-1 blockade therapy in mouse brain tumors. J. Immunother. Cancer, 2022, Vol. 10, p. e005293. - 10.1136/jitc-2022-005293