ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА HLA II КЛАССА НА ВОСПРИИМЧИВОСТЬ К ИНФЕКЦИИ SARS-COV-2 И ТЯЖЕСТЬ ПРОТЕКАНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

Ряд исследований выявил связь генетических вариантов главного комплекса гистосовместимости, регулирущего экспрессию молекул человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) с особенностями протекания короновирусной инфекции (COVID-19). Цель - определение связи между HLA полиморфизмом и COVID -19, а также тяжестью течения инфекционного процесса у пациентов Западно-Сибирского региона России. Обследовано 260 пациентов после двух месяцев реконвалесценции с диагнозом COVID-19. В группу сравнения вошли 372 жителя Новосибирской области. Проводилось генотипирование аллелей и групп аллелей с использованием тест-систем ДНК-технология, Москва. При статистической обработке результатов использовался пакет IBM SPSS Statistics 23 и Arlequin 3.5.2. Выявлено увеличение частоты DRB1*15; DQA1*01:02 и снижение частот DRB1*03; DQA1*01:03 и DQB1*05:03 в группе пациентов с COVID-19 относительно контрольной группы. После внесения поправки Бонферрони достоверные различия сохранились только для DQA1*01:02. Выявлено три гаплотипа, достоверно различающиеся между группами без поправки на множественность. Частота DRB1*07,15; DQA1*01:02,0201 и DQB1*02,06:02-08 генотипов преобладала у пациентов с COVID-19 относительно группы сравнения. Cочетания генотипов DRB1*07,15-DQB1*02,06:02-08; DRB1*07,15-DQA1*01:02,02:01-DQB1*02,06:02-08; DQA1*01:02,02:01-DQB1*02,06-02-08 преобладали в группе переболевших относительно контрольной группы. Генотипы DRB1*07,11; DRB1*11,15 и сочетания генотипов DRB1*11,15-DQA1*01:02,05:01-DQB1*03:01,06:02-08; DRB1*07,11-DQA1*02:01,05:01; DRB1*11,15-DQA1*01:02,05:01; DRB1*11,15-DQB1*03:01,06:02-08 присутствовали только у пациентов с тяжелой формой течения болезни и полностью отсутствовали у пациентов с легким течением. Частоты DRB1*11; DRB1*07,11 и DRB1*07,11-DQA1*02:01,05:01 были выше в объединённой группе пациентов с тяжелым плюс средним течением болезни относительно группы пациентов с легким течением заболевания. Полученные результаты вносят определенный вклад в выяснение ассоциации полиморфизма генов HLA с COVID-19 не только у населения Западной Сибири, но и Российской Федерации в целом. Необходимы дальнейшие исследования с увеличением размеров выборки, что, вероятно, позволит преодолеть порог значимости при введении поправок на множественность аллелей.

1. Бубнова Л.Н., Павлова И.Е., Беркос А.С., Терентьева М.А., Глазанова Т.В., Ерохина Л.В., Беляева Е.В., Чечеткин А.В., Башкетова Н.С., Чхинджерия И.Г., Кожемякина М.А., Азаров Д.В., Кузнецова Р.Н., Тотолян А.А. Особенности распределения групп аллелей HLA-А*, B*, DRB1* среди лиц, перенесших COVID-19 // Медицинская иммунология.- 2021. Т.23,-№ 3. – С.523-532. doi:10.15789/1563-0625-DPO-2334

2. Голованова О.В., Коненков В.И., Шевченко А.В., Смольникова М.В. Частоты аллелей генов DRB1, DQA1, DQB1 и TNFA у пришлого населения Западной Сибири //Генетика. – 2009.- Т.45, № 8,- С. 1118-1124. eLIBRARY ID: 12803400

3. Кузьмич Е.В., Павлова И.Е., Глазанова Т.В., Шилова Е.Р., Бубнова Л.Н. Иммуногенетические маркеры тяжести течения COVID-19 у жителей Санкт-Петербурга. //Инфекция и иммунитет. -2024.- Т.14, №5. - С.891-899. doi:10.15789/2220-7619-IMO-17640

4. Родникова Е.М., Дудина К.Р., Янкевич Т.Э., Кадочникова В.В., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю. Полиморфизм генов HLA-A, -B, -DRB1 у пациентов с COVID-19. //Иммунология. -2024.Т.45, №2.- С.150-161. doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-150-161

5. Колюбаева С.Н., Кондратенко А.А., Алхаже К., Крюков Е.В., Чирский В.С., Качнов В.А., Глушаков Р.И., Свеклина Т.С., Мякошина Л.А., Тюрюпов М.С., Неронова Е.Г., Елисеева М.И. Исследование полиморфизма генов HLA-DRB1 и IL28 у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) различной степени тяжести. // Гены и Клетки.- 2021.- Т.16, №3. С.86-90. doi: 10.23868/202110012 (]

6. Abolnezhadian F., Iranparast S., Shohan M., Shokati Eshkiki Z., Hamed M., Seyedtabib M., Nashibi R., Assarehzadegan M.A., Mard S.A., Shayesteh A.A., Neisi N., Makvandi M., Alavi S.M., Shariati G. Evaluation the frequencies of HLA alleles in moderate and severe COVID-19 patients in Iran: A molecular HLA typing study. Heliyon., 2024,Vol.10, no.7, pp. e28528. doi:10.1016/j.heliyon.2024.e28528

7. Ahammad I., Lira S.S. Designing a novel mRNA vaccine against SARS-CoV-2: an immunoinformatics approach. Int J Biol Macromol., 2020, Vol.26, no.162, pp.820-837. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.213

8. Alinaghi S., Karimi A., Barzegary A., Mojdeganlou H., Vahedi F., Mirghaderi S.P., Shobeiri P., Ramezani M., Konjdar6 P., Mirzapour P., Tantuoyir M.M., Mehraeen E., Dadras O., Voltarelli F. COVID-19 mortality in patients with immunodeficiency and its predictors: a systematic review. Eur J Med Res., 2022, Vol.27, no.1, pp.195. doi:10.1186/s40001-022-00824-7

9. Assarehzadegan M.A., Mard S.A., Shayesteh A.A., Neisi N., Makvandi M., Alavi S.M., Shariati G. Evaluation the frequencies of HLA alleles in moderate and severe COVID-19 patients in Iran: A molecular HLA typing study. Heliyon., 2024, Vol.10, no.7, pp.e28528. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e28528

10. Astbury S., Reynolds C.J., Butler D.K., Muñoz-Sandoval D.C., Lin K., Pieper F.P., Otter A., Kouraki A., Cusin L., Nightingale J., Vijay A., Craxford S., Aithal G.P., Tighe P.J., Gibbons J.M., Pade C., Joy G., Maini M., Chain B., Semper A., Brooks T., Ollivere B.J., McKnight Á., Noursadeghi M., Treibel T.A., Manisty C., Moon J.C., Valdes A.M., Boyton R.J., Altmann D.M. HLA-DR polymorphism in SARS-CoV-2 infection and susceptibility to symptomatic COVID-19. Immunol., 2022, Vol.166, no.1, pp.68–77. doi: 10.1111/imm.13450

11. Augusto D.G., Hollenbach J.A. HLA variation and antigen presentation in COVID-19 and SARS-CoV-2 infection. Curr. Opin. Immunol., 2022, Vol.76, pp.102178. doi:10.1016/j.coi.2022.102178

12. Augusto D.G., Murdolo L.D.,. Chatzileontiadou D.S., Sabatino J.J., Yusufali T., Peyser N.D., Butcher X., Kizer K., Guthrie K., Murray V.W., Pae V., Sarvadhavabhatla S., Beltran F., Gill G. S., Lynch K.L., Yun C., Maguire C.T., Peluso M.J., Hoh R., Henrich T.J., Deeks S.G., Davidson M., Lu S., Goldberg S. A., Kelly J.D., Martin J.N., Vierra-Green C.A., Spellman S.R., Langton D.J., Dewar-Oldis M.J., Smith C., Barnard P.J., Lee S., Marcus G.M., Olgin J.E., Pletcher M.J., Maiers M., Gras S., Hollenbach J. A. A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature, 2023, Vol.620, no7972, pp.128-136. doi:10.1038/s41586-023-06331-x

13. Barquera R., Collen E., Di D., Buhler S., Teixeira J., Llamas B., Nunes J.M., Sanchez-Mazas A. Binding affinities of 438 HLA proteins to complete proteomes of seven pandemic viruses and distributions of strongest and weakest HLA peptide binders in populations worldwide. HLA, 2020, Vol.96, no3, pp.277-298. doi: 10.1111/tan.13956

14. Ben Shachar S., Barda N., Manor S., Israeli S., Dagan N., Carmi S., Balicer R., Zisser B., Louzoun Y. MHC Haplotyping of SARS-CoV-2 Patients: HLA Subtypes Are Not Associated with the Presence and Severity of COVID-19 in the Israeli Population. J Clin Immunol., 2021, Vol.41, no.6, pp.1154-1161. doi: 10.1007/s10875-021-01071-x

15. Gutiérrez-Bautista J., Rodriguez-Nicolas A., Rosales-Castillo A., López-Ruz M., Martín-Casares A., Fernández-Rubiales A., Anderson P., Garrido F., Ruiz-Cabello F., López-Nevot M. Study of HLA-A, -B, -C, -DRB1 and -DQB1 polymorphisms in COVID-19 patients. J. Microbio., Immunol. and Infect., 2022, Vol.55, no.3, pp.421-427. doi:10.1016/j.jmii.2021.08.009

16. Hai N., Nhung V., Tam N., Ngoc T., Thuong M., Dai H., Duong N., Hai N., Ton N., Thach P., Ha N. HLA alleles associated with susceptibility and severity of the COVID-19 in Vietnamese. Hum Immunol., 2024, Vol.85, no.3, pp.110796. doi: 10.1016/j.humimm.2024.110796

17. Hajeer A., Jawdat D., Massadeh S., Aljawini N., Abedalthagafi M.S., Arabi Y.M., Alaamery M. Association between human leukocyte antigen alleles and COVID-19 disease severity. J Infect.Pub.Heal., 2024, Vol.17, no.9, pp.102498. doi:10.1016/j.jiph.2024.102498

18. Hoseinnezhad T., Soltani N., Ziarati S., Behboudi E., Mousavi M. The role of HLA genetic variants in COVID-19 susceptibility, severity, and mortality: A global review. J Clin Lab Anal., 2024, Vol.38, no.1-2, pp.e25005. doi: 10.1002/jcla.25005

19. Langton D.J., Bourke S.C., Lie B.A., Reiff G., Natu S., Darlay R., Burn J., Echevarria C. The influence of HLA genotype on the severity of COVID-19 infection. HLA, 2021, Vol.98, no.1, pp.14-22. doi: 10.1111/tan.14284

20. Lin F., Lin X., Fu B., Xiong Y., Zaky M.Y., Wu H. Functional studies of HLA and its role in SARS-CoV-2: Stimulating T cell response and vaccine development. Life Sci., 2023, Vol.315, pp. 121374. doi: 10.1016/j.lfs.2023.121374

21. Liu B., Shao Y., Fu R. Current research status of HLA in immunerelated diseases. Immun Inflamm Dis., 2021, Vol.9, no.2, pp.340-350. doi: 10.1002/iid3.416

22. Meyer D., Aguiar V., Bitarello B., Brandt D., Nunes K. A genomic perspective on HLA evolution. Immunogenetics, 2018, Vol.70, no.1, pp.5-27. doi: 10.1007/s00251-017-1017-3

23. Migliorini F., Torsiello E., Spiezia F., Oliva F., Tingart M., Maffulli N. Association between HLA genotypes and COVID-19 susceptibility, severity and progression: a comprehensive review of the literature. Eur J Med Res., 2021, Vol.26, no.1, pp.1-9. doi:10.1186/s40001-021-00563-1

24. Nelde A., Bilich T., Heitmann J.S., Maringer Y., Salih H.R., Roerden M., Lübke M., Bauer J., Rieth J., Wacker M., Peter A., Hörber S., Traenkle B., Kaiser P.D., Rothbauer U., Becker M., Junker D., Krause G., Strengert M., Schneiderhan-Marra N., Templin M.F., Joos T.O., Kowalewski D.J., Stos-Zweifel V., Fehr M., Rabsteyn A., Mirakaj V., Karbach J., Jäger E., Graf M., Gruber L.C., Rachfalski D., Preuß B., Hagelstein I., Märklin M., Bakchoul T., Gouttefangeas C., Kohlbacher O., Klein R., Stevanović S., Rammensee H.G., Walz J.S. SARS-CoV-2-derived peptides define heterologous and COVID-19-induced T cell recognition. Nat Immunol., 2021, Vol.22, no.1, pp.74-85. doi: 10.1038/s41590-020-00808-x

25. Novelli A., Andreani M., Biancolella M., Liberatoscioli L., Passarelli C., Colona V., Rogliani P., Leonardis F., Campana A., Carsetti R., Andreoni M., Bernardini S., Novelli G., Locatelli F. HLA allele frequencies and susceptibility to COVID-19 in a group of 99 Italian patients. HLA, 2020, Vol.96, no.5, pp.610-614. doi: 10.1111/tan.14047

26. Ong B., Willcox N., Wordsworth P., Beeson D., Vincent A., Altmann D., Lanchbury J.S., Harcourt G.C., Bell J.I., Newsom-Davis J. Critical role for the Val/Gly86 HLA-DR beta dimorphism in autoantigen presentation to human T cells. Proc Natl Acad Sci USA., 1991,Vol.88, pp.7343–7347. doi: 10.1073/pnas.88.16.7343

27. Ouedraogo A.R., Traoré L., Ouattara A.K., Ouedraogo A.R., Zongo S.V., Savadogo M., Lallogo T.D., Sombie H.K., Sorgho P.A., Ouedraogo T.C., Djigma F.W., Lamien A.S., Yonli A.T., Lompo O.M., Simporé J. Association of HLA-DRB1*11 and HLA-DRB1*12 gene polymorphism with COVID-19 in Burkina Faso. BMC Med Genomics, 2023, Vol.16, no.1, pp.246. doi: 10.1186/s12920-023-01684-8

28. Poulton K., Wright P., Hughes P., Savic S., Welberry Smith M., Guiver M., Morton M., van Dellen D., Tholouli E., Wynn R., Clark B. A role for human leucocyte antigens in the susceptibility to SARS-Cov-2 infection observed in transplant patients. Int J Immunogenet., 2020, Vol.47, no.4, pp.324-328. doi: 10.1111/iji.12505

29. Romero-López J., Carnalla-Cortés M., Pacheco-Olvera D., Ocampo-Godínez J., Oliva-Ramírez J., Moreno-Manjón J., Bernal-Alferes B., López-Olmedo N., García-Latorre E., Domínguez-López M., Reyes-Sandoval A., Jiménez-Zamudio L. A bioinformatic prediction of antigen presentation from SARS-CoV-2 spike protein revealed a theoretical correlation of HLA-DRB1*01 with COVID-19 fatality in Mexican population: An ecological approach. J Med Virol., 2021, Vol.93, no.4, pp.2029-2038. doi: 10.1002/jmv.26561

30. Sahin U., Muik A., Vogler I., Derhovanessian E., Kranz L., Vormehr M., Quandt J., Bidmon N., Ulges A., Baum A., Pascal K.E., Maurus D., Brachtendorf S., Lörks V., Sikorski J., Koch P., Hilker R., Becker D., Eller A.K., Grützner J., Tonigold M., Boesler C., Rosenbaum C., Heesen L., Kühnle M.C., Poran A., Dong J.Z., Luxemburger U., Kemmer-Brück A., Langer D., Bexon M., Bolte S., Palanche T., Schultz A., Baumann S., Mahiny A., Boros G., Reinholz J., Szabó G., Karikó K., Shi P., Fontes-Garfias C., Perez J., Cutler M., Cooper D., Kyratsous C., Dormitzer P., Jansen K., Türeci O. BNT162b2 vaccine induces neutralizing antibodies and poly-specific T cells in humans. Nature., 2021, Vol.595, no.7868, pp.572-577. doi: 10.1038/s41586-021-03653-6

31. Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J.K. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J Hum Genet., 2009, Vol.54, no.1, pp.15–39. doi: 10.1038/jhg.2008.5

32. Smith K.J., Pyrdol J., Gauthier L., Wiley D.C., Wucherpfennig K.W. Crystal structure of HLA-DR2 (DRA*0101, DRB1*1501) complexed with a peptide from human myelin basic protein. J Exp Med., 1998, Vol.188, pp.1511–1520. doi: 10.1084/jem.188.8.1511

33. Sousa E., Ligeiro D., Lérias J.R., Zhang C., Agrati C., Osman M., El-Kafrawy S., Azhar E.I., Ippolito G., Wang F.S., Zumla A., Maeurer M. Mortality in COVID-19 disease patients: Correlating the association of major histocompatibility complex (MHC) with severe acute respiratory syndrome 2 (SARS-CoV-2) variants. Int J Infect Dis., 2020, Vol.98, pp.454-459. doi: 10.1016/j.ijid.2020.07.016

34. Srivastava A., Hollenbach J. The immunogenetics of COVID-19. Immunogenetics., 2023,no.75, pp.309-320. doi:10.1007/s00251-022-01284-3

35. Troshina E., Yukina M., Nuralieva N., Vasilyev E., Rebrova O., Akhmatova R., Ikonnikova A., Savvateeva E., Gryadunov D., Melnichenko G., Mokrysheva N. Association of Alleles of Human Leukocyte Antigen Class II Genes and Severity of COVID-19 in Patients of the 'Red Zone' of the Endocrinology Research Center, Moscow, Russia. Diseases, 2022, Vol.10, no.4 pp.99. doi: 10.3390/diseases10040099

36. Warren R.L., Birol I. Retrospective in silico HLA predictions from COVID-19 patients reveal alleles associated with disease prognosis. medRxiv, 2020, doi: 10.1101/2020.10.27.20220863

37. Wragg K.M., Lee W.S., Koutsakos M., Tan H.X., Amarasena T., Reynaldi A., Gare G., Konstandopoulos P., Field K.R., Esterbauer R., Kent H.E., Davenport M.P., Wheatley A.K., Kent S.J., Juno J.A. Establishment and recall of SARS-CoV-2 spike epitope-specific CD4+ T cell memory. Nat Immunol., 2022, Vol.23, no.5,pp.768-780. doi: 10.1038/s41590-022-01175-5