ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ ФЕНОТИПЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕМ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ранее были обнаружены взаимосвязи пролиферативной активности опухоли с уровнями антител против эстрадиола (E2) и прогестерона (Pg) (IgA₁-E2 и IgA₁-Pg, IgG₁-E2 и IgG₁-Pg) и соответствующих антиидиотипических антител (IgG₂-E2 и IgG₂-Pg) у больных раком молочной железы (РМЖ). Цель работы – исследовать комбинированное влияние E2 и Pg, антител против бензо[а]пирена (Bp), E2 и Pg, антиидиотипических антител к E2 и Pg на содержание в опухоли Ki67 положительных клеток в сочетании с метастазированием у больных РМЖ. Обследовали 620 женщин с I стадией РМЖ, 475 – со II и 150 – с III+IV стадиями до начала противоопухолевого лечения. Исследуемые антитела и анти-антитела анализировали с помощью ELISA, используя конъюгаты этих гаптенов с BSA и соответствующие моноклональные антитела в качестве адсорбированных антигенов. Искомые взаимосвязи исследовали у больных РМЖ со II стадией с помощью CART-анализа. Все больные разделились на группы с различными индивидуальными комбинациями уровней исследованных факторов. У 143 больных с IgG₂-Pg ≤1,95 у.е. опухоли с низкой пролиферативной активностью и наличием метастазов (Ki67≤20% + Met+) встречались реже, а активно пролиферирующие без метастазов (Ki67>20% + Met-) чаще, чем у 332 больных с IgG₂-Pg>1,95 у.е. (10,0% vs 21,1% и 42,0% vs 26,2%, p<0,01). У 94 больных с IgG₂-Pg>1,95 у.е. в комбинации с IgG₁-Bp>14,3 у.е. опухоли с Ki67>20% обнаруживали чаще, чем у 238 с IgG₂-Pg>1,95 у.е. в комбинации с IgG₁-Bp≤14,3 у.е. (69,2% vs 50,1%, p<0,01). У 102 больных с одновременно высокими IgG₂-Pg>2,1 у.е. + IgG₂-E2>3,3 у.е. опухоли с Ki67≤20% + Met- встречались чаще, а опухоли с Ki67>20% + Met+ реже, по сравнению с 42 больными, с повышенным содержанием только IgG₂-Pg (33,3% и 16,7% vs 7,1% и 31,0%, p<0,01). 43 женщины с высокими E2>166 pmol/L (в комбинации с IgG₂-Pg>2,1 у.е. + IgG₁-Bp≤14,3 у.е. + Pg>869 pmol/L) имели наиболее агрессивные опухоли (Ki67>20% + Met+), чем 33 больных с E2≤166 pmol/L (55,8% vs 21,2%, p<0,01). Каждая из выделенных комбинаций антител и гормонов встречались с одинаковой частотой у больных с I, II и III+IV стадиями РМЖ. Таким образом, индивидуальные особенности пролиферации и метастазирования опухоли у больных РМЖ II стадии зависели от индивидуальных особенностей образования IgG₂-Pg, IgG₂-E2, IgG₁-Bp, E2 и Pg. Иммуно-гормональные фенотипы не изменялись по мере роста опухоли.

1. Аутеншлюс А.И., Архипов С.А., Михайлова Е.С., Архипова В.В., Вараксин Н.А. Сопряженность цитокинового профиля супернатанта инвазивной карциномы молочной железы с ее молекулярными и гистопатологическими характеристиками // Сибирский онкологический журнал, 2023. Т. 22, № 6. С. 92-102. [Autenshlyus A.I., Arkhipov S.A., Mikhaylova E.S., Arkhipova V.V., Varaksin N.A. Relationship between the cytokine profle of supernatants of invasive breast carcinoma and its molecular and histopathological characteristics. Sibirskij onkologičeskij žurnal = Siberian Journal of Oncology (Russia), 2023, Vol. 22, no. 6, pp. 92–102. (In Russ.)]. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2023-22-6-92-102

2. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Магарилл Ю.А., Аносова Т.П., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е. Антитела к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону у больных раком молочной железы в постменопаузе // Сибирский онкологический журнал, 2016. Т. 15, № 6. С. 28-34. [Glushkov A.N., Polenok E.G., Magarill Y.A., Anosova T.P., Antonov A.V., Verzhbickaja N.E. Antibodies to benzo[a]pyrene, estradiol and progesterone. Sibirskij onkologičeskij žurnal = Siberian journal of oncology, 2016, Vol. 15, no. 6, pp. 28-34 (In Russ.)]. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2016-15-6-28-34

3. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И. Антиидиотипические аутоантитела, специфичные к стероидным гормонам, и пролиферативная активность опухоли у больных раком молочной железы // Медицинская иммунология, 2024. Т. 26, № 6. С. 1269-1278. [Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A., Antonov A.V., Bairamov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinsky G.I. Anti-idiotypic antibodies specific to steroid hormones and proliferative activity of tumor in breast cancer patients. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology, 2024, Vol. 26, no. 6, pp. 1269-1278. (In Russ.)]. https://doi.org/10.15789/1563-0625-AIA-2874

4. Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии. // Практическая онкология, 2019. Т. 20, № 4. С. 261-273. [Imyanitov E.N. The role of molecular genetic diagnosis in clinical oncology. Prakticheskaya onkologiya = Practical oncology, 2019, Vol. 20, no. 4, pp. 261-273. (in Russ)]. https://doi.org/10.31917/2004261

5. Макарова М.В., Немцова М.В., Чекини Д.А., Черневский Д.К., Косова Е.В., Баранова Е.Е., Сагайдак О.В., Криницына А.А., Беленикин М.С. Возможности молекулярно-генетического тестирования опухолевой ткани для персонализированного подхода в лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии, 2023, Т. 69, № 6. С. 1002–1013. [Makarova M.V., Nemtsova M.V., Chekini D.A., Chernevskiy D.K., Kosova E.V., Baranova E.E., Sagaydak O.V., Krinitsyna A.A., Belenikin M.S. Possibilities of molecular genetic testing of tumor tissue for personalized breast cancer treatment. Voprosy Onkologii = Problems in Oncology, 2023, Vol. 69, no. 6, pp. 1002-1013. (In Russ.)]. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2023-69-6-1002-1013

6. Состояние онкологической помощи населению России в 2024 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. − Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2025. – 275 с. [The state of oncological assistance to the population of Russia in 2024. Ed. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. - Moscow: P.A. Herzen - branch of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2025. 275 p. (In Russ.)]. https://glavonco.ru/upload/onco2024.pdf

7. Стрункин Д.Н., Конончук В.В., Гуляева Л.Ф., Богачев С.С., Проскурина А.С. Современные аспекты систематики, диагностики и лечения рака молочной железы. // Опухоли женской репродуктивной системы, 2022. Т. 18, № 1. С. 25-39. [Strunkin D.N., Kononchuk V.V., Gulyaeva L.F., Bogachev S.S., Proskurina A.S. Current aspects of systematics, diagnosis and treatment of breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system, 2022, Vol. 18, no 1, pp. 25-39. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2022-18-1-25-39

8. Студеникина А.А., Михайлова Е.С., Архипов С.А., Вараксин Н.А., Проскура А.В., Аутеншлюс А.И. Биомаркеры крови и маркер пролиферации Ki-67 при раке молочной железы // Медицинская иммунология, 2023. Т. 25, № 2. С. 357-366. [Studenikina A.A., Mikhaylova E.S., Arkhipov S.A., Varaksin N.A., Proskura A.V., Autenshlyus A.I. Blood biomarkers and Ki-67 proliferation marker in breast cancer. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology, 2023, Vol. 25, no. 2, pp. 357-366. (In Russ.)]. https://doi.org/10.15789/1563-0625-BBA-2570

9. Студенников А.Е., Поленок Е.Г., Костянко М.В., Гордеева Л.А., Мун С.А., Захаров В.Н., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И., Глушков А.Н. Ассоциации стероид специфических иммунологических фенотипов с пролиферацией опухолевых клеток у больных раком молочной железы: CART-анализ // Фундаментальная и клиническая медицина, 2025. Т. 10, № 3. С. 100-109. [Studennikov A.E., Polenok E.G., Kostyanko M.V., Gordeeva L.A., Mun S.A., Zakharov V.N., Antonov A.V., Bayramov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinskiy G.I., Glushkov A.N. Associations of steroid-specific immunological phenotypes with tumor cell proliferation in breast cancer patients: CART analysis. Fundamental'naya i klinicheskaya meditsina = Fundamental and Clinical Medicine, 2025, Vol. 10, no.3, pp. 100-109 (In Russ.)]. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2025-10-3-100-109

10. Agudo A., Peluso M., Munnia A., Luján-Barroso L., Sánchez M.J., Molina-Montes E., Sánchez-Cantalejo E., Navarro C., Tormo M.J., Chirlaque M.D., Barricarte A., Ardanaz E., Amiano P., Dorronsoro M., Quirós J.R., Piro S., Bonet C., Sala N., González C.A. Aromatic DNA adducts and risk of gastrointestinal cancers: a case-cohort study within the EPIC-Spain. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2012, Vol. 21, no. 4, pp. 685-692. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-11-1205

11. Caldwell B.V., Tillson S.A., Esber H., Thorneycroft I.H. Survival of tumors after immunization against oestrogens. Nature, 1971, Vol. 231, no. 5298, pp. 118-119. https://doi.org/10.1038/231118a0

12. Černohorská H., Klimešová S., Lepša L., Jinoch P., Milcová A., Schmuczerová J., Topinka J., Lábaj J. Influence of immunization with non-genotoxic PAH-KLH conjugates on the resistance of organisms exposed to benzo[a]pyrene. Mut. Res., 2012, Vol. 742, no. 1-2, pp. 2-10. http://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2011.10.016

13. Chaudhri R.A., Olivares-Navarrete R., Cuenca N., Hadadi A., Boyan B.D., Schwartz Z. Membrane estrogen signaling enhances tumorogenesis and metastatic potential of breast cancer cells via estrogen receptor-α 36 (ERα36). J. Biol. Chem., 2012, Vol. 287, no.10, pp. 7169-7181. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.292946

14. Girdhar A., Raju K., Prasad K. Association between interleukin 6 immunohistochemical and plasma levels in invasive ductal carcinoma breast: a cross-sectional study. Biomed. Res. Ther., 2023, Vol. 10, no. 8, pp. 5843-5854. https://doi.org/10.15419/bmrat.v10i8.826

15. Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A. Inversion of natural immuno-hormonal interactions under influence of antibodies against environmental chemical carcinogens. Med. Hypotheses, 2020, Vol. 144, pp. 109981. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109981

16. Grova N., Prodhomme E.J., Schellenberger M.T., Farinelle S., Muller C.P. Modulation of carcinogen bioavailability by immunisation with benzo[a]pyrene – conjugate vaccines. Vaccine, 2009, Vol. 27, no. 31, pp. 4142-4151. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.04.052

17. Hirose T., Morito K., Kizu R., Toriba A., Hayakawa K., Ogawa S., Inoue S., Muramatsu M., Masamune Y. Estrogenic/antiestrogenic activities of benzo[a]pyrene monohydroxy derivatives. J. Health Sci., 2001, Vol. 47, no. 6, pp. 552-558. https://doi.org/10.1248/jhs.47.552

18. Jerne N.K. Idiotypic networks and other preconceived ideas. Immunol. Rev., 1984, Vol. 79, pp. 5-24. https://doi.org/10.1111/j.1600-065x.1984.tb00484.x

19. Leclercq G. Natural Anti-Estrogen Receptor Alpha Antibodies Able to Induce Estrogenic Responses in Breast Cancer Cells: Hypotheses Concerning Their Mechanisms of Action and Emergence. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 2, pp. 411. http://doi.org/ 10.3390/ijms19020411

20. Lin C.H., Zahid M., Kuo W.H., Hu F.C., Wang M.Y., Chen I.C., Beseler C.L., Mondal B., Lu Y.S., Rogan E.G., Cheng A.L. Estrogen-DNA Adducts and Breast Cancer Risk in Premenopausal Asian Women. Cancer Prev. Res. (Phila), 2023, Vol. 16, no. 3, pp. 153-161. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-22-0415

21. Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their level correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology, 2016, Vol.5, no. 2, e1074375. http://doi.org/10.1080/2162402X.2015.1074375

22. Maselli A., Parlato S., Puglisi R., Raggi C., Spada M., Macchia D., Pontecorvi G., Iessi E., Pagano M.T., Cirulli F., Gabriele L., Carè A., Vici P., Pizzuti L., Barba M., Matarrese P., Pierdominici M., Ortona E.. Autoantibodies Specific to ERα are Involved in Tamoxifen Resistance in Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Cells., 2019, Vol. 8, no. 7, pp. 750. https://doi.org/10.3390/cells8070750

23. Niehoff N, White AJ, McCullough LE, Steck SE, Beyea J, Mordukhovich I, Shen J, Neugut AI, Conway K, Santella RM, Gammon MD. Polycyclic aromatic hydrocarbons and postmenopausal breast cancer: An evaluation of effect measure modification by body mass index and weight change. Environ Res., 2017, Vol. 152, pp. 17-25. https://doi.org/10.1016/j.envres.2016.09.022

24. Norfleet A.M., Clarke C.H., Gametchu B., Watson C.S. Antibodies to the estrogen receptor-α modulate rapid prolactin release from rat pituitary tumor cells through plasma membrane estrogen receptors. FASEB J., 2000, Vol. 14, no. 1, pp. 157-165. http://doi.org/10.1096/fasebj.14.1.157

25. Pruthi S., Yang L., Sandhu N.P., Ingle J.N., Beseler C.L., Suman V.J., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2012, Vol. 132, no. 1-2, pp. 73-79. http://doi.org/ 10.1016/j.jsbmb.2012.02.002

26. Reding K.W., Han C.J., Whittington D., Zahid M., Rogan E.G., Langford D., Rohan T.E., Chlebowski R.T., Cheng T.D., Barrington W.E., Tinker L.F. Risk of Breast Cancer Associated with Estrogen DNA Adduct Biomarker. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2020, Vol. 20, no. 10, pp. 2096-2099. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-20-0133

27. Rundle A., Tang D., Hibshoosh H., Estabrook A., Schnabel F., Cao W., Grumet S., Perera F.P. The relationship between genetic damage from polycyclic aromatic hydrocarbons in breast tissue and breast cancer. Carcinogenesis, 2000, Vol. 21, no. 7, pp. 1281-1289. https://doi.org/10.1093/carcin/21.7.1281

28. Se Chan Kang, Byung Mu Lee. Effect of estrogen receptor (ER) on benzo[a]pyrene-DNA adduct formation in human breast cancer cells. J. Toxicol. Environ. Health A, 2005, Vol. 68, no. 21, pp. 1833-1840. http://dx.doi.org/10.1080/15287390500182883

29. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer Statistics, 2023. CA Cancer J. Clin., 2023, Vol. 73, no. 1, pp. 17-48. https://doi.org/10.3322/caac.21763

30. Sömjen D., Amir-Zaltsman Y., Mor G., Gayer B., Lichter S., Barnard G., Kohen F. Anti-idiotypic antibody as an oestrogen mimetic in vivo: stimulation of creatin kinase specific activity in rat animal models. J. Endocrinol., 1996, Vol. 149, no. 2, pp. 305-312. https://doi.org/10.1677/joe.0.1490305

31. Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an anti- idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem., 1997, Vol. 65, no. 1, pp. 53-66. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-4644(199704)65:1<53::AID-JCB6>3.0.CO;2-Y