Анализ роста доли патологических значений уровней TREC/KREC среди практически здоровых лиц в постпандемический период

Пандемия COVID-19 стала глобальным вызовом для общественного здравоохранения. Неблагоприятный прогноз при COVID-19 ассоциирован с триадой взаимосвязанных патогенетических механизмов: дисрегуляцией иммунного ответа, коагулопатией и вторичным иммунодефицитом, формирующими самоподдерживающийся цикл прогрессирующей полиорганной дисфункции. Причиной ослабления защитных функций иммунитета становится, в том числе, дефицит Т- и В-лимфоцитов, возникающий в результате истощения ресурсов иммунной системы во время острой стадии инфекции. Оценить глубину поражения иммунной системы возможно посредством определения концентрации маркеров, отражающих функциональную активность Т- и В-лимфоцитов: Т-клеточные рецепторные эксцизионные кольца (T cell receptor excision circles, TREC) и Каппа рекомбинационные эксцизионные кольца (κ-deleting recombination excision circles, KREC) соответственно. Целью настоящего исследования стала оценка представленности доли патологических значений TREC/KREC в периферической крови условно здоровых лиц в постпандемический период. Материалом служили образцы цельной периферической крови условно здоровых лиц от 18 лет и старше, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области, полученные в рамках популяционных исследований в период с 15 по 21 июня 2020 г. (717 человек), а также с 04 по 29 сентября 2023 г. (3716 человек). Для определения концентрации TREC и KREC проводили количественную Real-time ПЦР c использованием коммерческого набора TREC/KREC-AmpPS (НИИ им. Пастера, Санкт-Петербург) в соответствии с инструкцией производителя. Частота встречаемости сниженных уровней TREC и KREC в допандемический период составила 14,2 и 5,7% соответственно. А в постпандемический период – 50,1 и 21,2% соответственно, что в 3,6 раза чаще. Достоверные различия в доле лиц с патологическими значениями аналитов обнаружены во всех возрастных группах. Выявлены характерные иммунологические нарушения, проявляющиеся изолированными изменениями Т-клеточного звена или сочетанными дисфункциями Т- и В-лимфоцитов. Примечательно, что изолированные дефекты В-клеточного иммунитета обнаружены не были, что указывает на ключевую роль Т-клеточного компонента в развитии изучаемых иммунопатологических изменений. В постпандемический период обнаружено снижение минимальных популяционных значений TREC в старших возрастных группах относительно допандемических показателей и парадоксальное увеличение нижнего популяционного уровня KREC на 50,5%. Проведенное исследование свидетельствует о значительном увеличении частоты патологических значений TREC и KREC в популяции, что, вероятно, отражает долгосрочные изменения иммунного статуса после перенесенного COVID-19. Выявленные изменения подчеркивают значимость постоянного мониторинга иммунологического статуса населения в постпандемический период. Перспективным направлением дальнейших исследований представляется изучение временной динамики обнаруженных нарушений и разработка превентивных стратегий для минимизации отдаленных последствий COVID-19.

1. Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян Арег А. Цитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, №2. С. 311-326. doi: 10.15789/1563-0625-PCI-2312.

2. ГОСТ Р 53022.3-2008. Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов. М.: Стандартинформ, 2009. 19 с.

3. Евгина С.А., Савельев Л.И. Современные теория и практика референтных интервалов // Лабораторная служба, 2019. Т. 8, № 2. С. 36-44.

4. Зурочка А.В., Добрынина М.А., Сафронова Э.А., Зурочка В.А., Зуйкова А.А., Сарапульцев Г.П., Забков О.И., Мосунов А.А., Верховская М.Д., Дукардт В.В., Фомина Л.О., Костоломова Е.Г., Останкова Ю.В., Кудрявцев И.В., Тотолян А.А. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета через 6–12 месяцев после острой фазы коронавирусной инфекции: скрининговое исследование // Инфекция и иммунитет, 2024. Т. 14, № 4. С. 756-768. doi: 10.15789/2220-7619-AIT-17646.

5. Иммунология по Ярилину: учебник / Под ред. С.А. Недоспасова, Д.В. Купраша. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. 808 с.

6. Кудрявцев И.В., Головкин А.С., Тотолян А.А. Т-хелперы и их клетки-мишени при COVID-19 // Инфекция и иммунитет, 2022. Т. 12, № 3. С. 409-426. doi: 10.15789/2220-7619-THC-1882.

7. Останкова Ю.В., Сайтгалина М.А., Арсентьева Н.А., Тотолян А.А. Оценка уровней TREC/KREC у ВИЧ-инфицированных лиц // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2024. Т. 16, № 2. С. 51-59.

8. Попова А.Ю., Горбунова А.Ю., Останкова Ю.В., Егорова С.А., Рейнгардт Д.Э., Иванова А.Р., Щемелев А.Н., Дрозд И.В., Жимбаева О.В., Данилова Е.М., Миличкина А.М., Ежлова Е.Б., Мельникова А.А., Башкетова Н.С., Буц Л.В., Тотолян Арег А. Популяционный иммунитет к вирусу гепатита А у населения Санкт-Петербурга и Ленинградской области // Медицинская иммунология, 2025. Т. 27, № 3. С. 625-642. doi: 10.15789/1563-0625-HIT-3224.

9. Попова А.Ю., Егорова С.А., Смирнов В.С., Ежлова Е.Б., Миличкина А.М., Мельникова А.А., Башкетова Н.С., Историк О.А., Буц Л.В., Рэмзи Э.С., Дрозд И.В., Жимбаева О.Б., Дробышевская В.Г., Данилова Е.М., Иванов В.А., Тотолян А.А. Популяционный иммунитет к вакциноуправляемым инфекциям (кори, краснухе, эпидемическому паротиту) у населения Санкт-Петербурга и Ленинградской области // Инфекция и иммунитет, 2024. Т. 14, № 6. С. 1187-1208. doi: 10.15789/2220-7619-HIT-17797.

10. Попова А.Ю., Ежлова Е.Б., Мельникова А.А., Башкетова Н.С., Фридман Р.К., Лялина Л.В., Смирнов В.С., Чхинджерия И.Г., Гречанинова Т.А., Агапов К.А., Арсентьева Н.А., Баженова Н.А., Бацунов О.К., Данилова Е.М., Зуева Е.В., Комкова Д.В., Кузнецова Р.Н., Любимова Н.Е., Маркова А.Н., Хамитова И.В., Ломоносова В.И., Ветров В.В., Миличкина А.М., Дедков В.Г., Тотолян А.А. Популяционный иммунитет к SARS-CoV-2 среди населения Санкт-Петербурга в период эпидемии COVID-19 // Проблемы особо опасных инфекций, 2020. № 3. С. 124-130.

11. Сайтгалина М.А., Любимова Н.Е., Останкова Ю.В., Кузнецова Р.Н., Тотолян А.А. Определение референтных интервалов циркулирующих в крови эксцизионных колец TREC и KREC у лиц старше 18 лет // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 6. С. 1227-1236. doi: 10.15789/1563-0625-DOR-2587.

12. Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Арсентьева Н.А., Коробова З.Р., Любимова Н.Е., Кащенко В.А., Куликов А.Н., Певцов Д.Э., Станевич О.В., Черных Е.И., Тотолян Арег А. Значимость определения уровней молекул TREC и KREC в периферической крови для прогноза исхода заболевания COVID-19 в острый период // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 4. С. 611-618. doi: 10.46235/1028-7221-14714-LOT.

13. Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Арсентьева Н.А., Коробова З.Р., Любимова Н.Е., Кащенко В.А., Куликов А.Н., Певцов Д.Э., Станевич О.В., Черных Е.И., Тотолян А.А. Оценка уровней молекул TREC и KREC у больных COVID-19 с разной степенью тяжести течения заболевания // Инфекция и иммунитет, 2023. Т. 13, № 5. С. 873-884. doi: 10.15789/2220-7619-AOT-16937.

14. Сайтгалина М.А., Останкова Ю.В., Любимова Н.Е., Семенов А.В., Кузнецова Р.Н., Тотолян А.А. Модифицированный метод количественного определения уровней TREC и KREC в периферической крови у больных с иммунодефицитными состояниями // Инфекция и иммунитет, 2022, Т. 12, № 5. С. 981-996. doi: 10.15789/2220-7619-MMF-2039.

15. Al-Aly Z., Xie Y., Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature, 2021, Vol. 594, no. 7862, pp. 259-264.

16. Alijotas-Reig J., Anunciacion-Llunell A., Esteve-Valverde E., Morales-Pérez S., Rivero-Santana S., Trapé J., González-García L., Ruiz D., Marques-Soares J., Miro-Mur F. Pituitary-Adrenal Axis and Peripheral Immune Cell Profile in Long COVID. Biomedicines, 2024, Vol. 12, no. 3, 581. doi: 10.3390/biomedicines12030581.

17. Bergwerk M., Gonen T., Lustig Y., Amit S., Lipsitch M., Cohen C., Mandelboim M., Levin E.G., Rubin C., Indenbaum V., Tal I., Zavitan M., Zuckerman N., Bar-Chaim A., Kreiss Y., Regev-Yochay G. Covid-19 Breakthrough Infections in Vaccinated Health Care Workers. N. Engl. J. Med., 2021, Vol. 385, no. 16, pp. 1474-1484.

18. Bowe B., Xie Y., Al-Aly Z. Postacute sequelae of COVID-19 at 2 years. Nat. Med., 2023, Vol. 29, no. 9, pp. 2347-2357.

19. Brown J.J., Datta V., Browning M.J., Swift P.G.F. Graves’ disease in DiGeorge syndrome: patient report with a review of endocrine autoimmunity associated with 22q11.2 deletion. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2004, Vol. 17, pp. 1575-1579.

20. Dasouki M., Jabr A., AlDakheel G., Elbadaoui F., Alazami A.M., Al-Saud B., Arnaout R., Aldhekri H., Alotaibi I., Al-Mousa H., Hawwari A. TREC and KREC profiling as a representative of thymus and bone marrow output in patients with various inborn errors of immunity. Clin. Exp. Immunol., 2020, Vol. 202, no. 1, pp. 60-71.

21. Davis H.E., McCorkell L., Vogel J.M., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev.Microbiol., 2023, Vol. 21, no. 3, pp. 133-146.

22. De Ioris M.A., Scarselli A., Bracaglia C., Perrotta D., Bernardi S., Santilli V., Ceglie G., Fabozzi F., Agrati C., Prencipe G., Alaggio R., Mastronuzzi A., De Vito R. Common bone marrow signature in COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children: A first-wave small case series experience. Pediat. Blood Cancer, 2022, Vol. 69, no. 11, e29919. doi: 10.1002/pbc.29919.

23. Files J.K., Boppana S., Perez M.D., Sarkar S., Lowman K.E., Qin K., Sterrett S., Carlin E., Bansal A., Sabbaj S., Long D.M., Kutsch O., Kobie J., Goepfert P.A., Erdmann N. Sustained Cellular Immune Dysregulation in Individuals Recovering From SARS-CoV-2 Infection. J. Clin. Invest., 2021, Vol. 131, no. 1, 140491. doi: 10.1172/JCI140491

24. García-Abellán J., Padilla S., Fernández-González M., García J.A., Agulló V., Andreo M., Ruiz S., Galiana A., Gutiérrez F., Masiá M. Antibody Response to SARS-CoV-2 Is Associated With Long-Term Clinical Outcome in Patients With COVID-19: A Longitudinal Study. J. Clin. Immunol., 2021, Vol. 41, no. 7, pp. 1490-1501.

25. Gonçalves R., Couto J., Ferreirinha P., Costa J.M., Silvério D., Silva M.L., Fernandes A.I., Madureira P., Alves N.L., Lamas S., Saraiva M. SARS-CoV-2 variants induce distinct disease and impact in the bone marrow and thymus of -mice. iScience, 2023, Vol. 26, no. 2, 105972. doi: 10.1016/j.isci.2023.105972.

26. Gong F., Dai Y., Zheng T., Cheng L., Zhao D., Wang H., Liu M., Pei H., Jin T., Yu D., Zhou P. Peripheral CD4+ T Cell Subsets and Antibody Response in COVID-19 Convalescent Individuals. J. Clin. Invest., 2020, Vol. 130, no. 12, pp. 6588-6599.

27. Hu B., Huang S., Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J. Med. Virol., 2021, Vol. 93, no. 1, pp. 250-256.

28. Ioannou M., Zacharouli K., Doukas S.G., Diamantidis M.D., Tsangari V., Karakousis K., Koukoulis G.K., Vageli D.P. Hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnosed by bone marrow trephine biopsy in living post-COVID-19 patients: case report and mini-review. J. Mol. Histol., 2022, Vol. 53, no. 4, pp. 753-762.

29. Khadzhieva M.B., Kalinina E.V., Larin S.S., Sviridova D.A., Gracheva A.S., Chursinova J.V., Stepanov V.A., Redkin I.V., Avdeikina L.S., Rumyantsev A.G., Kuzovlev A.N., Salnikova L.E. TREC/KREC Levels in Young COVID-19 Patients. Diagnostics, 2021, Vol. 11, no. 8, 1486. doi: 10.3390/diagnostics11081486.

30. Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Butenko A.A., Kudryavtsev I.V., Rubinstein A.A., Turenko A.S., Ostankova Y.V., Boeva E.V., Knizhnikova A.A., Norka A.O., Rassokhin V.V., Belyakov N.A., Totolian A.A. T Cell Dynamics in COVID-19, Long COVID and Successful Recovery. Int. J. Mol. Sci., 2025, Vol. 26, no. 15, 7258. doi: 10.3390/ijms26157258.

31. Korobova Z.R., Zueva E.V., Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Liubimova N.E., Khamitova I.V., Kuznetsova R.N., Rubinstein A.A., Savin T.V., Stanevich O.V., Kulikov A.N., Pevtsov D.E., Totolian A.A. Changes in Anti-SARS-CoV-2 IgG Subclasses over Time and in Association with Disease Severity. Viruses, 2022, Vol. 14, no. 5, 941. doi: 10.3390/v14050941.

32. Kwiecień I., Rutkowska E., Kłos K., Więsik-Szewczyk E., Jahnz-Różyk K., Rzepecki P., Chciałowski A. Maturation of T and B Lymphocytes in the Assessment of the Immune Status in COVID-19 Patients. Cells, 2020, Vol. 9, no. 12, 2615. doi: 10.3390/cells9122615.

33. Kwok J.S.Y., Cheung S.K.F., Ho J.C.Y., Tang I.W.H., Chu P.W.K., Leung E.Y.S., Lee P.P.W., Cheuk D.K.L., Lee V., Ip P., Lau Y.L. Establishing Simultaneous T Cell Receptor Excision Circles (TREC) and K-Deleting Recombination Excision Circles (KREC) Quantification Assays and Laboratory Reference Intervals in Healthy Individuals of Different Age Groups in Hong Kong. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1411. doi: 10.3389/fimmu.2020.01411.

34. Li M., Guo W., Dong Y., Wang X., Dai D., Liu X., Wu Y., Li M., Zhang W., Zhou H., Zhang Z., Lin L., Kang Z., Yu T., Tian C., Qin R., Gui Y., Jiang F,. Fan H., Heissmeyer V., Sarapultsev A., Wang L., Luo S., Hu D. Elevated Exhaustion Levels of NK and CD8+ T Cells as Indicators for Progression and Prognosis of COVID-19 Disease. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 580237. doi: 10.3389/fimmu.2020.580237.

35. Malkova A., Kudryavtsev I., Starshinova A., Kudlay D., Zinchenko Y., Glushkova A., Yablonskiy P., Shoenfeld Y. Post COVID-19 Syndrome in Patients With Asymptomatic/Mild Form. Pathogens, 2021, Vol. 10, no. 11, 1408. doi: 10.3390/pathogens10111408.

36. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J.; HLH Across Specialty Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet, 2020, Vol. 395, no. 10229, pp. 1033-1034.

37. Middelkamp V., Kekäläinen E. Measuring thymic output across the human lifespan: a critical challenge in laboratory medicine. GeroScience, 2025. doi: 10.1007/s11357-025-01555-3.

38. Ochani R., Asad A., Yasmin F., Shaikh S., Khalid H., Batra S., Sohail M.R., Mahmood S.F., Ochani R., Hussham Arshad M., Kumar A., Surani S. COVID-19 pandemic: from origins to outcomes. A comprehensive review of viral pathogenesis, clinical manifestations, diagnostic evaluation, and management. Infez. Med., 2021, Vol. 29, no. 1, pp. 20-36.

39. Quinti I., Soresina A., Spadaro G., Martino S., Donnanno S., Agostini C. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency. J. Clin. Immunol., 2007, Vol. 27, no. 3, pp. 308-316.

40. Rossetti C.L., Cazarin J., Hecht F., Beltrão F.E.L., Ferreira A.C.F., Fortunato R.S., Ramos H.E., de Carvalho D.P. COVID-19 and thyroid function: what do we know so far? Front. Endocrinol., 2022, Vol. 13, 1041676. doi: 10.3389/fendo.2022.1041676.

41. Savchenko A.A., Tikhonova E., Kudryavtsev I., Kudlay D., Korsunsky I., Beleniuk V., Borisov A. TREC/KREC Levels and T and B Lymphocyte Subpopulations in COVID-19 Patients at Different Stages of the Disease. Viruses, 2022, Vol. 14, no. 3, 646. doi: 10.3390/v14030646.

42. Sekine T., Perez-Potti A., Rivera-Ballesteros O., Strålin K., Gorin J.-B., Olsson A., Llewellyn-Lacey S., Kamal H., Bogdanovic G., Muschiol S., Wullimann D.J., Kammann T., Emgård J., Parrot T., Folkesson E.; Karolinska COVID-19 Study Group; Rooyackers O., Eriksson L.I., Henter J.-I., Sönnerborg A., Allander T., Albert J., Nielsen M., Klingström J., Gredmark-Russ S., Björkström N.K., Sandberg J.K., Price D.A., Ljunggren H.-Gu., Aleman S., Buggert M. Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals With Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell, 2020, Vol. 183, no. 1, pp. 158-168.e14.

43. Shakerian L., Pourpak Z., Shamlou S., Domsgen E., Kazemnejad A., Dalili H., Nourizadeh M. Determining Laboratory Reference Values of TREC and KREC in Different Age Groups of Iranian Healthy Individuals. Iran. J. Allergy Asthma Immunol., 2019, Vol. 18, no. 2, pp. 143-152.

44. Sottini A., Serana F., Bertoli D., Chiarini M., Valotti M., Vaglio Tessitore M., Imberti L. Simultaneous quantification of T-cell receptor excision circles (TRECs) and K-deleting recombination excision circles (KRECs) by real-time PCR. J. Vis. Exp., 2014, Vol. 94, 52184. doi: 10.3791/52184.

45. Sudre C.H., Murray B., Varsavsky T., Graham M.S., Penfold R.S., Bowyer R.C., Pujol J.C., Klaser K., Antonelli M., Canas L.S., Molteni E., Modat M., Cardoso M.J., May A., Ganesh S., Davies R., Nguyen L.H., Drew D.A., Astley C.M., Joshi A.D., Merino J., Tsereteli N., Fall T., Gomez M.F., Duncan E.L., Menni C., Williams F.M.K., Franks P.W., Chan A.T., Wolf J., Ourselin S., Spector T., Steves C.J. Attributes and Predictors of Long COVID. Nat. Med., 2021, Vol. 27, no. 4, pp. 626-631.

46. Thoo L., Gumowski P.I., Kammermann K., Nussli S., Grabscheid B., Hausmann O., Axius U., Pichler W.J., Yerly D. Highly Specific and Reliable In Vitro Diagnostic Analysis of Memory T and B Lymphocytes in a Swiss Cohort of COVID-19 Patients. Swiss Med. Wkly, 2021, Vol. 151, w30005. doi: 10.4414/smw.2021.w30005

47. Wiech M., Chroscicki P., Swatler J., Stepnik D., De Biasi S., Hampel M., Brewinska-Olchowik M., Maliszewska A., Sklinda K., Durlik M., Wierzba W., Cossarizza A., Piwocka K. Remodeling of T Cell Dynamics During Long COVID Is Dependent on Severity of SARS-CoV-2 Infection. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 886431. doi: 10.3389/fimmu.2022.886431.

48. Woodruff M.C., Ramonell R.P., Haddad N.S., Anam F.A., Rudolph M.E., Walker T.A., Truong A.D., Dixit A.N., Han J.E., Cabrera-Mora M., Runnstrom M.C., Bugrovsky R., Hom J., Connolly E.C., Albizua I., Javia V., Cashman K.S., Nguyen D.C., Kyu S., Singh Saini A., Piazza M., Tipton C.M., Khosroshahi A., Gibson G., Martin G.S., Maier C.L., Esper A., Jenks S.A., Lee F.E., Sanz I. Dysregulated Naive B Cells and De Novo Autoreactivity in Severe COVID-19. Nature, 2022, Vol. 611, no. 7934, pp. 139-147.

49. World Health Organization. Timeline: WHO’s COVID-19 response. Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/interactive-timeline.

50. Wu Q., Thakolwiboon S., Ali A.S., Wang Q., Dwyer D., Fox D.A., Mao-Draayer Y. MOG-specific T cell response amplified in para- and post-SAR-CoV-2 infection in myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodyassociated disease. J. Neuroimmunol., 2023, Vol. 382, 578143. doi: 10.1016/j.jneuroim.2023.578143.

51. Xu C.S., Yang W.X. ACE2 in male genitourinary and endocrine systems: does COVID-19 really affect these systems? Histol. Histopathol., 2023, Vol. 38, no. 3, pp. 261-272.