Клинико-иммунологические особенности экспрессии PD-1 и Tim-3 на моноцитах при аксиальном спондилоартрите

Регулирование воспаления при воспалительных/аутоиммунных ревматических заболеваниях, в частности аксиальном спондилоартрите, критически важно для купирования симптомов заболевания. Недавними исследованиями продемонстрирована важная роль ингибиторных рецепторов PD-1 и Tim-3 в регуляции функционального фенотипа моноцитов при воспалительных/аутоиммунных заболеваниях. Целью данной работы явилось исследование экспрессии ингибиторных рецепторов PD-1 и Tim-3 в субпопуляциях моноцитов пациентов с аксиальным спондилоартритом (аксCпА) и оценка их связи с клиническими параметрами заболевания и толерогенным маркером тирозинкиназой Мер (MerTK). Экспрессию PD-1 и Tim-3 в классических, промежуточных и неклассических моноцитах оценивали методом многоцветной проточной цитофлюриметрии в мононуклеарных клетках периферической крови 60 пациентов с аксиальным спондилоартритом и 40 условно здоровых доноров. Анализ субпопуляционного состава циркулирующих моноцитов выявил повышенное содержание классических моноцитов, что положительно коррелировало с параметрами системного воспаления: скорости оседания эритроцитов и уровня C-реактивного белка. Как и у доноров, у больных аксCпА наиболее высокая экспрессия PD-1 и Tim-3 регистрировалась в промежуточных и неклассических моноцитах. В то же время относительное содержание PD-1⁺ и PD-1⁺Tim-3⁺ клеток в популяциях пМо и нМо больных анкСпА было значимо снижено, в то время как уровень экспрессии Tim-3 у больных не отличался от показателей доноров. Примечательно, что содержание PD-1⁺ клеток прямо коррелировало с экспрессией MerTK (молекулой, опосредующей противовоспалительную активность моноцитов/макрофагов) во всех субпопуляциях моноцитов. Статистически значимое снижение экспрессии PD-1 и коэкспрессии PD-1 и Tim-3 выявлялось у пациентов-носителей антигена HLA-B27, у пациентов с развернутой и поздней стадиями заболевания, периферической формой аксCпА, в том числе с поражением тазобедренных суставов. Напротив, при отсутствии носительства HLA-B27 и у пациентов на ранней/нерентгенологической стадии экспрессия PD-1 была сопоставима с донорскими показателями, в то время как содержание Tim-3⁺ было повышено в популяции классических моноцитов. Следует отметить, что у больных, получавших первую линию терапии, снижение экспрессии PD-1 и коэкспрессии PD-1 и Tim-3 прямо коррелировало с активностью заболевания. Полученные данные о снижении экспрессии PD-1 и коэкспрессии PD-1 и Tim-3 в субпопуляциях промежуточных и неклассических моноцитов у пациентов с наличием генетической предрасположенности, продвинутыми стадиями заболевания и вовлечением периферических суставов, а также данные о сопряженности количества PD-1⁺ клеток во всех субпопуляциях моноцитов с экспрессией MerTK указывают на нарушение регуляции экспрессии ингибиторных чекпойнт-рецепторов в условиях воспаления и могут свидетельствовать о сниженном противовоспалительном потенциале моноцитов.

1. Akhtari M., Vojdanian M., Javinani A., Ashraf-Ganjouei A., Jamshidi A., Mahmoudi M. Activation of adenosine A2A receptor induced interleukin-23 mRNA expression in macrophages of ankylosing spondylitis patients. Cytokine, 2020, Vol. 128, 154997. doi: 10.1016/j.cyto.2020.154997

2. Benjamin M., McGonagle D. Basic concepts of enthesis biology and immunology. J. Rheumatol. Suppl., 2009, Vol. 83, pp. 12-13.

3. Bollow M., Fischer T., Reisshauer H., Backhaus M., Sieper J., Hamm B., Braun J. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis – cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann. Rheum. Dis., 2000, Vol. 59, no. 2, pp. 135-140.

4. Brom V.C., Burger C., Wirtz D.C., Schildberg F.A. The Role of immune checkpoint molecules on macrophages in cancer, infection, and autoimmune pathologies. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 837645. doi: 10.3389/fimmu.2022.837645.

5. Chavanisakun C., Keawvichit R., Benjakul N. M1 and M2 Macrophage polarization correlates with activity and chronicity indices in lupus nephritis. Life, 2025, Vol. 15, no. 1, 55. doi: 10.3390/life15010055.

6. Coates L.C., Marzo-Ortega H., Bennett A.N., Emery P. Anti-TNF therapy in ankylosing spondylitis: insights for the clinician. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., 2010, Vol. 2, no. 1, pp. 37-43.

7. Colbert R.A., Tran T.M., Layh-Schmitt G. HLA-B27 misfolding and ankylosing spondylitis. Mol. Immunol., 2014, Vol. 57, no. 1, pp. 44-51.

8. Conrad K., Wu P., Sieper J., Syrbe U. In vivo pre-activation of monocytes in patients with axial spondyloarthritis. Arthritis Res. Ther., 2015, Vol. 17, no. 1, 179. doi: 10.1186/s13075-015-0694-2.

9. De Rycke L., Vandooren B., Kruithof E., de Keyser F., Veys E.M., Baeten D. Tumor Necrosis Factor α Blockade Treatment Down-Modulates the Increased Systemic and Local Expression of Toll-like Receptor 2 and Toll-like Receptor 4 in Spondylarthropathy. Arthritis Rheum., 2005, Vol. 52, pp. 2146-2158.

10. Fadini G.P., Cappellari R., Mazzucato M., Agostini C., Vigili de Kreutzenberg S., Avogaro A. Monocyte-macrophage polarization balance in pre-diabetic individuals. Acta Diabetol., 2013, Vol. 50, no. 6, pp. 977-982.

11. Fukui S., Iwamoto N., Takatani A., Igawa T., Shimizu T., Umeda M., Nishino A., Horai Y., Hirai Y., Koga T., Kawashiri S.Y., Tamai M., Ichinose K., Nakamura H., Origuchi T., Masuyama R., Kosai K., Yanagihara K., Kawakami A. M1 and M2 monocytes in rheumatoid arthritis: a contribution of imbalance of M1/M2 monocytes to osteoclastogenesis. Front. Immunol., 2018, Vol. 8, 1958. doi:10.3389/fimmu.2017.01958.

12. Funes S.C., Rios M., Escolar-Vera J., Kalergis A.M. Implications of macrophage polarization in autoimmunity. Immunology, 2018, Vol. 154, pp. 186-195.

13. Gu J., Märker-Hermann E., Baeten D., Tsai W.C., Gladman D., Xiong M., Deister H., Kuipers J.G., Huang F., Song Y.W., Maksymowych W., Kalsi J., Bannai M., Seta N., Rihl M., Crofford L.J., Veys E., De Keyser F., Yu D.T. A 588-gene microarray analysis of the peripheral blood mononuclear cells of spondyloarthropathy patients. Rheumatology, 2002, Vol. 41, no. 7, pp. 759-766.

14. Gulino G.R., Van Mechelen M., Lories R. Cellular and molecular diversity in spondyloarthritis. Semin. Immunol., 2021, Vol. 58, 101521. doi: 10.1016/j.smim.2021.101521.

15. Hirose S., Lin Q., Ohtsuji M., Nishimura H., Verbeek J.S. Monocyte subsets involved in the development of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Int. Immunol., 2019, Vol. 31, no. 11, pp. 687-696.

16. Huang X., He Y., Yi G., Zheng S., Deng W., Chen S., Zhu R., Wang Y., Chen J., Zheng C., Huang Z., Li T. Expression of Tim-3 on neutrophils as a novel indicator to assess disease activity and severity in ankylosing spondylitis. Front. Med., 2025, Vol. 12, 1530077. doi: 10.3389/fmed.2025.1530077.

17. Li X., Chen Y., Liu X., Zhang J., He X., Teng G., Yu D. Tim3/Gal9 interactions between T cells and monocytes result in an immunosuppressive feedback loop that inhibits Th1 responses in osteosarcoma patients. Int. Immunopharmacol., 2017, Vol. 44, pp. 153-159.

18. Ma W.T., Gao F., Gu K., Chen D.K. The role of monocytes and macrophages in autoimmune diseases: a comprehensive review. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1140. doi: 10.3389/fimmu.2019.01140.

19. Martinez-Ramos S., Rafael-Vidal C., Pego-Reigosa J.M., Garcia S. Monocytes and macrophages in spondyloarthritis: functional roles and effect of current therapies. Cells, 2022, Vol. 11, 515. doi: 10.3390/cells11030515.

20. Mathieu A., Paladini F., Vacca A., Cauli A., Fiorillo M.T., Sorrentino R. The interplay between the geographic distribution of HLA-B27 alleles and their role in infectious and autoimmune diseases: a unifying hypothesis. Autoimmun. Rev., 2009, Vol. 8, no. 5, pp. 420-425.

21. McGarry T., Hanlon M.M., Marzaioli V., Cunningham C.C., Krishna V., Murray K., Hurson C., Gallagher P., Nagpal S., Veale D.J., Fearon U. Rheumatoid arthritis CD14 + monocytes display metabolic and inflammatory dysfunction, a phenotype that precedes clinical manifestation of disease. Clin. Transl. Immunology, 2021, Vol. 10, no. 1, e1237. doi: 10.1002/cti2.1237.

22. Ranganathan V., Gracey E., Brown M.A., Inman R.D., Haroon N. Pathogenesis of ankylosing spondylitis – recent advances and future directions. Nat. Rev. Rheumatol., 2017, Vol. 13, no. 6, pp. 359-367.

23. Raptopoulou A.P., Bertsias G., Makrygiannakis D., Verginis P., Kritikos I., Tzardi M., Klareskog L., Catrina A.I., Sidiropoulos P., Boumpas D.T. The programmed death 1/programmed death ligand 1 inhibitory pathway is up-regulated in rheumatoid synovium and regulates peripheral T cell responses in human and murine arthritis. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, no. 7, pp. 1870-1880.

24. Stec M., Czepiel M., Lenart M., Piestrzyńska-Kajtoch A., Plewka J., Bieniek A., Węglarczyk K., Szatanek R., Rutkowska-Zapała M., Guła Z., Kluczewska A., Baran J., Korkosz M., Siedlar M. Monocyte subpopulations display disease-specific miRNA signatures depending on the subform of Spondyloarthropathy. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1124894. doi: 10.3389/fimmu.2023.1124894.

25. Strauss L., Mahmoud M.A.A., Weaver J.D., Tijaro-Ovalle N.M., Christofides A., Wang Q., Pal R., Yuan M., Asara J., Patsoukis N., Boussiotis V.A. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 43, eaay1863. doi: 10.1126/sciimmunol.aay1863.

26. Surdacki A., Sulicka J., Korkosz M., Mikolajczyk T., Telesinska-Jasiówka D., Klimek E., Kierzkowska I., Guzik T., Grodzicki T.K. Blood monocyte heterogeneity and markers of endothelial activation in ankylosing spondylitis. J. Rheumatol., 2014, Vol. 41, pp. 481-489.

27. Tam L.S., Gu J., Yu D. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol., 2010, Vol. 6, no. 7, pp. 399-405.

28. Tang L., Li G., Zheng Y., Hou C., Gao Y., Hao Y., Gao Z., Mo R., Li Y., Shen B., Wang R., Wang Z., Han G. Tim-3 relieves experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing MHC-II. Front. Immunol., 2022, Vol. 12, 770402. doi: 10.3389/fimmu.2021.770402.

29. Wood M.K., Daoud A., Talor M.V., Kalinoski H.M., Hughes D.M., Jaime C.M., Hooper J.E., Won T., Čiháková D. Programmed death ligand 1-expressing macrophages and their protective role in the joint during arthritis. Arthritis Rheumatol., 2024, Vol. 76, no. 4, pp. 553-565.

30. Wright C., Edelmann M., di Gleria K., Kollnberger S., Kramer H., McGowan S., McHugh K., Taylor S., Kessler B., Bowness P. Ankylosing spondylitis monocytes show upregulation of proteins involved in inflammation and the ubiquitin proteasome pathway. Ann. Rheum. Dis., 2009, Vol. 68, pp. 1626-1632.

31. Yang J., Zhang L., Yu C., Yang X.-F., Wang H. Monocyte and Macrophage Differentiation: Circulation Inflammatory Monocyte as Biomarker for Inflammatory Diseases. Biomark. Res., 2014, Vol. 2, 1. doi: 10.1186/2050-7771-2-1.