КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ PD-1 И TIM-3 НА МОНОЦИТАХ ПРИ АКСИАЛЬНОМ СПОНДИЛОАРТРИТЕ

Резюме

Регулирование воспаления при воспалительных/аутоиммунных ревматических заболеваниях, в частности, аксиальном спондилоартрите, критически важно для купирования симптомов заболевания. Недавними исследованиями продемонстрирована важная роль ингибиторных рецепторов PD-1 и Tim-3 в регуляции функционального фенотипа моноцитов при воспалительных/аутоиммунных заболеваниях. Целью данной работы явилось исследование экспрессии ингибиторных рецепторов PD-1 и Tim-3 в субпопуляциях моноцитов пациентов с аксиальным спондилоартритом (аксCпА) и оценка их связи с клиническими параметрами заболевания и толерогенным маркером тирозинкиназой Мер (MerTK). Экспрессию PD-1 и Tim-3 в классических, промежуточных и неклассических моноцитах оценивали методом многоцветной проточной цитофлюриметрии в мононуклеарных клетках периферической крови 60 пациентов с аксиальным спондилоартритом и 40 условно здоровых доноров. Анализ субпопуляционного состава циркулирующих моноцитов выявил повышенное содержание классических моноцитов, что положительно коррелировало с параметрами системного воспаления СОЭ и СРБ. Как и у доноров, у больных аксCпА наиболее высокая экспрессия PD-1 и Tim-3 регистрировалась в промежуточных и неклассических моноцитах. В то же время относительное содержание PD-1+ и PD-1+Tim-3+ клеток в популяциях пМо и нМо больных анкСпА было значимо снижено, в то время как уровень экспрессии Tim-3 у больных не отличался от показателей доноров. Примечательно, что содержание PD-1+клеток прямо коррелировало с экспрессией MerTK (молекулой, опосредующей противовоспалительную активность моноцитов/макрофагов) во всех субпопуляциях моноцитов. Статистически значимое снижение экспрессии PD-1 и коэкспрессии PD-1 и Tim-3 выявлялось у пациентов-носителей HLA-B27 антигена, у пациентов с развернутой и поздней стадиями заболевания, периферической формой аксCпА, в том числе с поражением тазобедренных суставов. Напротив, при отсутствии носительства HLA-B27 и у пациентов на ранней/ нерентгенологической стадии экспрессия PD-1 была сопоставима с донорскими показателями, в то время как содержание Tim-3+ было повышено в популяции классических моноцитов. Следует отметить, что у больных, получавших первую линию терапии, снижение экспрессии PD-1 и коэкспрессии PD-1 и Tim-3 прямо коррелировало с активностью заболевания. Полученные данные о снижении экспрессии PD-1 и коэкспрессии PD-1 и Tim-3 в субпопуляциях промежуточных и неклассических моноцитов у пациентов с наличием генетической предрасположенности, продвинутыми стадиями заболевания и вовлечением периферических суставов, а также данные о сопряженности количества PD-1+ клеток во всех субпопуляциях моноцитов с экспрессией MerTK указывают на нарушение регуляции экспрессии ингибиторных чекпойнт рецепторов в условиях воспаления и могут свидетельствовать о сниженном противовоспалительном потенциале моноцитов.

1. Ma W.T., Gao F., Gu K., Chen D.K. The Role of Monocytes and Macrophages in Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, p.1140 doi:10.3389/fimmu.2019.01140

2. Hirose S., Lin Q., Ohtsuji M., Nishimura H., Verbeek J.S. Monocyte subsets involved in the development of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Int. Immunol., 2019, Vol. 31, no. 11, pp. 687-696. doi:10.1093/intimm/dxz036

3. McGarry T., Hanlon M.M., Marzaioli V., Cunningham C.C., Krishna V., Murray K., Hurson C., Gallagher P., Nagpal S., Veale D.J., Fearon U. Rheumatoid arthritis CD14+ monocytes display metabolic and inflammatory dysfunction, a phenotype that precedes clinical manifestation of disease. Clin. Transl. Immunology, 2021, Vol. 10, no. 1, e1237. doi:10.1002/cti2.1237

4. Ranganathan V., Gracey E., Brown M.A., Inman R.D., Haroon N. Pathogenesis of ankylosing spondylitis - recent advances and future directions. Nat. Rev. Rheumatol., 2017, Vol. 13, no. 6, pp. 359-367 doi:10.1038/nrrheum.2017.56

5. Tam L.S., Gu J., Yu D. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol., 2010, Vol. 6, no. 7, pp. 399-405 doi:10.1038/nrrheum.2010.79

6. Mathieu A., Paladini F., Vacca A., Cauli A., Fiorillo M.T., Sorrentino R. The interplay between the geographic distribution of HLA-B27 alleles and their role in infectious and autoimmune diseases: a unifying hypothesis. Autoimmun. Rev., 2009, Vol. 8, no. 5, pp. 420-425 doi:10.1016/j.autrev.2009.01.003

7. Benjamin M., McGonagle D. Basic concepts of enthesis biology and immunology. J. Rheumatol. Suppl., 2009, Vol. 83, pp. 12-13 doi:10.3899/jrheum.090211

8. Coates L.C., Marzo-Ortega H., Bennett A.N., Emery P. Anti-TNF Therapy in Ankylosing Spondylitis: Insights for the Clinician. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., 2010, Vol. 2, no. 1, pp. 37-43 doi:10.1177/1759720X09359728

9. Bollow M., Fischer T., Reisshauer H., Backhaus M., Sieper J., Hamm B., Braun J. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis- cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann. Rheum. Dis., 2000, Vol. 59, no. 2, pp. 135-140 doi:10.1136/ard.59.2.135

10. Colbert R.A., Tran T.M., Layh-Schmitt G. HLA-B27 misfolding and ankylosing spondylitis. Mol. Immunol., 2014, Vol. 57, no. 1, pp. 44-51 doi:10.1016/j.molimm.2013.07.013

11. Wright C., Edelmann M., di Gleria K., Kollnberger S., Kramer H., McGowan S., McHugh K., Taylor S., Kessler B., Bowness P. Ankylosing spondylitis monocytes show upregulation of proteins involved in inflammation and the ubiquitin proteasome pathway. Ann. Rheum. Dis., 2009, Vol. 68, pp.1626–1632 doi: 10.1136/ard.2008.097204

12. Gu J., Märker-Hermann E., Baeten D., Tsai W.C., Gladman D., Xiong M., Deister H., Kuipers J.G., Huang F., Song Y.W., Maksymowych W., Kalsi J., Bannai M., Seta N., Rihl M., Crofford L.J., Veys E., De Keyser F., Yu D.T. A 588-gene microarray analysis of the peripheral blood mononuclear cells of spondyloarthropathy patients. Rheumatology (Oxford), 2002, Vol. 41, no. 7, pp. 759-66 doi: 10.1093/rheumatology/41.7.759

13. Conrad K., Wu P., Sieper J., Syrbe U. In vivo pre-activation of monocytes in patients with axial spondyloarthritis. Arthritis Res. Ther., 2015, Vol. 17, no. 1, p. 179 doi: 10.1186/s13075-015-0694-2

14. Gulino G.R., Van Mechelen M., Lories R. Cellular and molecular diversity in spondyloarthritis. Semin. Immunol., 2021, Vol. 58, p. 101521 doi:10.1016/j.smim.2021.101521

15. Fadini G.P., Cappellari R., Mazzucato M., Agostini C., Vigili de Kreutzenberg S., Avogaro A. Monocyte-macrophage polarization balance in pre-diabetic individuals. Acta Diabetol., 2013, Vol. 50, no. 6, pp. 977-982 doi:10.1007/s00592-013-0517-3

16. Fukui S., Iwamoto N., Takatani A., Igawa T., Shimizu T., Umeda M., Nishino A., Horai Y., Hirai Y., Koga T., Kawashiri S.Y., Tamai M., Ichinose K., Nakamura H., Origuchi T., Masuyama R., Kosai K., Yanagihara K., Kawakami A. M1 and M2 monocytes in rheumatoid arthritis: a contribution of imbalance of M1/M2 monocytes to osteoclastogenesis. Front. Immunol., 2018, Vol. 8, pp.1958. doi:10.3389/fimmu.2017.01958.

17. Strauss L., Mahmoud M.A.A., Weaver J.D., Tijaro-Ovalle N.M., Christofides A., Wang Q., Pal R., Yuan M., Asara J., Patsoukis N., Boussiotis V.A. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 43, eaay1863 doi: 10.1126/sciimmunol.aay1863

18. Brom V.C., Burger C., Wirtz D.C., Schildberg F.A. The Role of immune checkpoint molecules on macrophages in cancer, infection, and autoimmune pathologies. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, p. 837645 doi: 10.3389/fimmu.2022.837645

19. Raptopoulou A.P., Bertsias G., Makrygiannakis D., Verginis P., Kritikos I., Tzardi M., Klareskog L., Catrina A.I., Sidiropoulos P., Boumpas D.T. The programmed death 1/programmed death ligand 1 inhibitory pathway is up-regulated in rheumatoid synovium and regulates peripheral T cell responses in human and murine arthritis. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, no. 7, pp. 1870-80 doi: 10.1002/art.27500

20. Wood M.K., Daoud A., Talor M.V., Kalinoski H.M., Hughes D.M., Jaime C.M., Hooper J.E., Won T., Čiháková D. Programmed Death Ligand 1-Expressing Macrophages and Their Protective Role in the Joint During Arthritis. Arthritis Rheumatol., 2024, Vol. 76, no. 4, pp. 553-565 doi: 10.1002/art.42749

21. Funes S.C., Rios M., Escolar-Vera J., Kalergis A.M. Implications of macrophage polarization in autoimmunity. Immunology, 2018, Vol. 154, pp. 186-195 doi: 10.1111/imm.12910

22. Yang J., Zhang L., Yu C., Yang X.-F., Wang H. Monocyte and Macrophage Differentiation: Circulation Inflammatory Monocyte as Biomarker for Inflammatory Diseases. Biomark. Res., 2014, Vol. 2, p. 1 doi: 10.1186/2050-7771-2-1

23. Chavanisakun C., Keawvichit R., Benjakul N. M1 and M2 Macrophage Polarization Correlates with Activity and Chronicity Indices in Lupus Nephritis. Life (Basel), 2025, Vol. 15, no. 1, p. 55 doi: 10.3390/life15010055

24. Martinez-Ramos S., Rafael-Vidal C., Pego-Reigosa J.M., Garcia S. Monocytes and macrophages in spondyloarthritis: functional roles and effect of current therapies. Cells, 2022, Vol. 11, p. 515 doi: 10.3390/cells 11030515

25. Surdacki A., Sulicka J., Korkosz M., Mikolajczyk T., Telesinska-Jasiówka D., Klimek E., Kierzkowska I., Guzik T., Grodzicki T.K. Blood monocyte heterogeneity and markers of endothelial activation in ankylosing spondylitis. J. Rheumatol., 2014, Vol. 41, pp. 481 489 doi: 10.3899/jrheum.130803

26. De Rycke L., Vandooren B., Kruithof E., de Keyser F., Veys E.M., Baeten D. Tumor Necrosis Factor α Blockade Treatment Down-Modulates the Increased Systemic and Local Expression of Toll-like Receptor 2 and Toll-like Receptor 4 in Spondylarthropathy. Arthritis Rheum., 2005, Vol. 52, pp. 2146–2158 doi: 10.1002/art.21155

27. Akhtari M., Vojdanian M., Javinani A., Ashraf-Ganjouei A., Jamshidi A., Mahmoudi M. Activation of adenosine A2A receptor induced interleukin-23 mRNA expression in macrophages of ankylosing spondylitis patients. Cytokine, 2020, Vol. 128, p. 154997 doi: 10.1016/j.cyto.2020.154997

28. Stec M., Czepiel M., Lenart M., et al. Monocyte subpopulations display disease-specific miRNA signatures depending on the subform of Spondyloarthropathy. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, p. 1124894 doi: 10.3389/fimmu.2023.1124894

29. Li X., Chen Y., Liu X., Zhang J, He X, Teng G, Yu D. Tim3/Gal9 interactions between T cells and monocytes result in an immunosuppressive feedback loop that inhibits Th1 responses in osteosarcoma patients. Int. Immunopharmacol., 2017, Vol. 44, pp. 153-159 doi:10.1016/j.intimp.2017.01.006

30. Tang L., Li G., Zheng Y., Hou C., Gao Y., Hao Y., Gao Z., Mo R., Li Y., Shen B., Wang R., Wang Z., Han G. Tim-3 Relieves Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Suppressing MHC-II. Front. Immunol., 2022, Vol. 12, p. 770402 doi: 10.3389/fimmu.2021.770402

31. Huang X., He Y., Yi G., Zheng S., Deng W., Chen S., Zhu R., Wang Y., Chen J., Zheng C., Huang Z., Li T. Expression of Tim-3 on neutrophils as a novel indicator to assess disease activity and severity in ankylosing spondylitis. Front. Med. (Lausanne). 2025, Vol. 12, p. 1530077 doi: 10.3389/fmed.2025.1530077