ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФЕНОТИПОВ И ЭНДОТИПОВ СЕПСИСА

Резюме

Сепсис представляет собой гетерогенное и жизнеугрожающее состояние, обусловленное дисрегуляцией иммунного ответа на инфекцию. Наиболее тяжелой формой является септический шок, характеризующийся снижением артериального давления, ухудшением перфузии тканей и гипоксией. Несмотря на развитие антибактериальной и интенсивной терапии, заболеваемость и смертность при сепсисе остаются высокими, что подчеркивает актуальность углубленного изучения его патогенеза. В последние годы акцент в научных исследованиях сместился с клинической симптоматики к анализу его иммунных и молекулярных механизмов, что позволило выделить различные фенотипы и эндотипы заболевания. Фенотипы сепсиса определяются на основании клинических проявлений и биомаркеров. В основе же эндотипов лежат молекулярные механизмы, включая экспрессию генов иммунного ответа.

В данной статье рассмотрены ключевые аспекты врожденного и адаптивного иммунного ответа при сепсисе, включая активацию провоспалительных цитокинов, развитие коагулопатий, нарушение целостности эндотелия и регуляции микрососудистого кровотока. Кроме того, подчеркивается значение таких механизмов, как гипервоспаление, одновременное развитие иммуносупрессии и функционального истощения иммунокомпетентных клеток. В связи с этим, иммунологические биомаркеры рассматриваются как перспективный инструмент для стратификации пациентов, прогнозирования клинических исходов и проведения персонализированной терапии. Также рассмотрены современные подходы в иммунодиагностике, включая количественную оценку уровней цитокинов и определение маркеров дисфункции врожденного иммунитета.

Таким образом, современное понимание сепсиса как иммунологически гетерогенного синдрома существенно расширяет представление о его патогенезе. Наряду с классической концепцией «воспаления, сменяющегося иммуносупрессией», все большее значение приобретает идея одновременного сосуществования этих состояний, что требует пересмотра подходов к диагностике и терапии. Кроме того, стратификация пациентов на основе клинических фенотипов и молекулярных эндотипов позволяет более точно прогнозировать течение заболевания и ответ на лечение. В настоящее время иммунодиагностика приобретает ключевую роль в персонализированном подходе к лечению пациентов с сепсисом.

1. Зурочка А.В., Котляров А.Н., Кувайцев М.В., Квятковская С.В., Зурочка В.А., Рябова Л.В., Хайдюков С.В. Изменения экспрессии антигена HLA-DR на моноцитах у детей и её клиническая значимость при сепсисе. Медицинская иммунология, 2008, Том 10, №4-5, с. 379-388. Zurochka A.V., Kotlyarov A.N., Kuvaytsev M.V., Kvyatkovskaya S.V., Zurochka V.A., Ryabova L.V., Khaidukov S.V. HLA-DR antigen expression changes in monocytes in children and its clinical significance in sepsis. Medical Immunology, 2008, Vol. 10, No. 4–5, pp. 379–388.

2. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2008-4-5-379-388

3. Щербак С., Вологжанин Д., Голота А., Камилова Т., Сарана А., Макаренко С. Иммунология сепсиса. Университетский терапевтический вестник, 2024, Том 5, №4, с. 18-39. Shcherbak S., Vologzhanin D., Golota A., Kamilova T., Sarana A., Makarenko S. Immunology of sepsis. University Therapeutic Bulletin, 2024, Vol. 5, No. 4, pp. 18–39.

4. https://doi.org/10.56871/UTJ.2023.88.52.002

5. Щербак С.Г., Сарана А.М., Вологжанин Д.А., Голота А.С., Рудь А.А., Камилова Т.А. Биомаркеры хирургического сепсиса. Обзор зарубежных научно-медицинских публикаций. Клиническая практика, 2023, Том 14, № 2, с. 66-78. Shcherbak S.G., Sarana A.M., Vologzhanin D.A., Golota A.S., Rud A.A., Kamilova T.A. Biomarkers of surgical sepsis: review of foreign scientific and medical publications. Clinical Practice, 2023, Vol. 14, No. 2, pp. 66–78. https://doi.org/10.17816/clinpract346695

6. Arora J., Mendelson A.A., Fox-Robichaud A. Sepsis: network pathophysiology and implications for early diagnosis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2023, Vol. 324, No. 5, pp. R613-R624. - https://doi.org/10.1152/ajpregu.00003.2023

7. Chen Y., Guo D.Z., Zhu C.L., et al. The implication of targeting PD-1:PD-L1 pathway in treating sepsis through immunostimulatory and anti-inflammatory pathways. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1323797. - https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1323797

8. Chenoweth J.G., Brandsma J., Striegel D.A., et al. Sepsis endotypes identified by host gene expression across global cohorts. Commun. Med., 2024, Vol. 4, No. 1, 120. - https://doi.org/10.1038/s43856-024-00542-7

9. Cui J., Cai W., Lin J., et al. Monocytic myeloid-derived suppressor cells as an immune indicator of early diagnosis and prognosis in patients with sepsis. BMC Infect Dis., 2024, Vol. 24, No. 1, 399. - https://doi.org/10.1186/s12879-024-09290-4

10. de Nooijer A. H., Kotsaki A., Kranidioti E., et al. Complement activation in severely ill patients with sepsis: no relationship with inflammation and disease severity. Crit. Care, 2023, Vol. 27, No. 1, 63. - https://doi.org/10.1186/s13054-023-04344-6

11. de Nooijer A.H., Grondman I., Lambden S., et al. Increased sTREM-1 plasma concentrations are associated with poor clinical outcomes in patients with COVID-19. Biosci. Rep., 2021, Vol. 41, No. 7, BSR20210940. - https://doi.org/10.1042/BSR20210940

12. Doganyigit Z., Eroglu E., Akyuz E. Inflammatory mediators of cytokines and chemokines in sepsis: From bench to bedside. Hum Exp Toxicol., 2022, Vol. 41 - https://doi.org/10.1177/09603271221078871

13. Doni A., Stravalaci M., Inforzato A., et al. The Long Pentraxin PTX3 as a Link Between Innate Immunity, Tissue Remodeling, and Cancer. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 712. - https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00712

14. Gatica S., Fuentes B., Rivera-Asín E., et al. Novel evidence on sepsis-inducing pathogens: from laboratory to bedside. Front. Microbiol., 2023, Vol. 14, 1198200. - https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1198200

15. Gouel-Chéron A., Allaouchiche B., Guignant C., et al. Early interleukin-6 and slope of monocyte human leukocyte antigen-DR: a powerful association to predict the development of sepsis after major trauma. PLoS One, 2012, Vol. 7, No. 3, e33095. - https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033095

16. Hagman J., Lukin K. Plasma cells for hire: prior experience required. Immunity, 2013, Vol. 39, No. 1, pp. 89-91. - https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.009

17. He X., Han B., Liu M. Long pentraxin 3 in pulmonary infection and acute lung injury. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2007, Vol. 292, No. 5, pp. L1039-L1049. - https://doi.org/10.1152/ajplung.00490.2006

18. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat. Rev. Immunol., 2013, Vol. 13, No. 12, pp. 862-874. - https://doi.org/10.1038/nri3552

19. Jacob S., Jacob S.A., Thoppil J. Targeting sepsis through inflammation and oxidative metabolism. World J. Crit. Care Med., 2025, Vol. 14, No. 1, 101499. - https://www.wjgnet.com/2220-3141/full/v14/i1/101499.htm

20. Jensen I.J., Sjaastad F.V., Griffith T.S., Badovinac V.P. Sepsis-Induced T Cell Immunoparalysis: The Ins and Outs of Impaired T Cell Immunity. J. Immunol., 2018, Vol. 200, No. 5, pp. 1543-1553. - https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701618

21. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, No. 5, pp. 373-384. - https://doi.org/10.1038/ni.1863

22. Kraft R., Herndon D.N., Finnerty C.C., Cox R.A., Song J., Jeschke M.G. Predictive Value of IL-8 for Sepsis and Severe Infections After Burn Injury: A Clinical Study. Shock, 2015, Vol. 43, No. 3, pp. 222-227. - https://doi.org/10.1016/j.cyto.2024.156774

23. Kullberg R. F. J., Wiersinga W. J., Haak B. W. Gut microbiota and sepsis: from pathogenesis to novel treatments. Curr. Opin. Gastroenterol., 2021, Vol. 37, No. 6, pp. 578-585. - https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000781

24. Leligdowicz A., Matthay M.A. Heterogeneity in sepsis: new biological evidence with clinical applications. Critical Care, 2019, Vol. 23, 80. - https://doi.org/10.1186/s13054-019-2372-2

25. Liu D., Huang S.Y., Sun J.H., et al. Sepsis-induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options. Mil. Med. Res., 2022, Vol. 9, No. 1, 56. - https://doi.org/10.1186/s40779-022-00422-y

26. Llitjos J.F., Carrol E.D., Osuchowski M.F., et al. Enhancing sepsis biomarker development: key considerations from public and private perspectives. Critical Care, 2024, Vol. 28, Issue 1, 238. - https://doi.org/10.1186/s13054-024-05032-9

27. Ma Y.J., Garred P. Pentraxins in Complement Activation and Regulation. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 3046. - https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.03046

28. Ma Y.J., Parente R., Zhong H., Sun Y., Garlanda C., Doni A. Complement-pentraxins synergy: Navigating the immune battlefield and beyond. Biomed. Pharmacother., 2023, Vol. 169, 115878. - https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115878

29. Maslove D.M., Tang B., Shankar-Hari M., et al. Redefining critical illness. Nat. Med., 2022, Vol. 28, No. 6, pp. 1141-1148. - https://doi.org/10.1038/s41591-022-01843-x

30. Merle N.S., Noe R., Halbwachs-Mecarelli L., Fremeaux-Bacchi V., Roumenina L.T. Complement System Part II: Role in Immunity. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 257. - https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00257

31. Nielsen C.H., Fischer E.M., Leslie R.G. The role of complement in the acquired immune response. Immunology, 2000, Vol. 100, No. 1, pp. 4–12. - https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.2000.00009.x

32. Qin Q., Liang L., Xia Y. Diagnostic and prognostic predictive values of circulating sTREM-1 in sepsis: A meta-analysis. Infect. Genet. Evol., 2021, Vol. 96, 105074. - https://doi.org/10.1016/j.meegid.2021.105074

33. Schrijver I.T., Karakike E., Théroude C., et al. High levels of monocytic myeloid-derived suppressor cells are associated with favorable outcome in patients with pneumonia and sepsis with multi-organ failure. Intensive Care Med Exp., 2022, Vol. 10, No. 1, 5. - https://doi.org/10.1186/s40635-022-00431-0

34. Seymour C.W., Kennedy J.N., Wang S., et al. Derivation, Validation, and Potential Treatment Implications of Novel Clinical Phenotypes for Sepsis. JAMA, 2019, Vol. 321, No. 20, pp. 2003-2017. - https://doi.org/10.1001/jama.2019.5791

35. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, Vol. 315, No. 8, pp. 801-810. - https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

36. Srzić I., Nesek A. V., Tunjić Pejak D. Sepsis definition: what's new in the treatment guidelines. Acta Clin. Croat., 2022, Vol. 61, Suppl 1, pp. 67-72. - https://doi.org/10.20471/acc.2022.61.s1.11

37. Stevens J., Tezel O., Bonnefil V., Hapstack M., Atreya M.R. Biological basis of critical illness subclasses: from the bedside to the bench and back again. Crit Care, 2024, Vol. 28, No. 1, 186. - https://doi.org/10.1186/s13054-024-04959-3

38. Torres L.K., Pickkers P., van der Poll T. Sepsis-Induced Immunosuppression. Annu. Rev. Physiol., 2022, Vol. 84, pp. 157-181. - https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-061121-040214

39. van der Poll T., Shankar-Hari M., Wiersinga W.J. The immunology of sepsis. Immunity, 2021, Vol. 54, No. 11, pp. 2450-2464. - https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.10.012

40. Wang W., Liu C.F. Sepsis heterogeneity. World Journal of Pediatrics, 2023, Vol. 19, №10, pp. 919-927. - https://doi.org/10.1007/s12519-023-00689-8

41. Wang W., Ma L., Liu B., Ouyang L. The role of trained immunity in sepsis. Front. Immunol., 2024, Vol. 15, 1449986. - https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1449986

42. Wei X., Tu Y., Bu S., Guo G., Wang H., Wang Z. Unraveling the Intricate Web: Complement Activation Shapes the Pathogenesis of Sepsis-Induced Coagulopathy. J. Innate Immun., 2024, Vol. 16, No. 1, pp. 337-353. - https://doi.org/10.1159/000539502

43. Wong H.R. Pediatric sepsis biomarkers for prognostic and predictive enrichment. Pediatric Research, 2022, Vol. 91, No. 2, pp. 283-288. - https://doi.org/10.1038/s41390-021-01620-5

44. Yu W.K., McNeil J.B., Wickersham N.E., Shaver C.M., Bastarache J.A., Ware L.B. Angiopoietin-2 outperforms other endothelial biomarkers associated with severe acute kidney injury in patients with severe sepsis and respiratory failure. Crit. Care, 2021, Vol. 25, No. 1, 48. - https://doi.org/10.1186/s13054-021-03474-z

45. Zhang T., Yu-Jing L., Ma T. Role of regulation of PD-1 and PD-L1 expression in sepsis. Frontiers in Immunology, 2023, Vol. 14, 1029438. - https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1029438

46. Zhang X., Wang J., Guo S. Predictive value of IL-8 for mortality risk in elderly sepsis patients of emergency department. Cytokine, 2024, Vol. 184, 156774. - https://doi.org/10.1016/j.cyto.2024.156774

47. Zhang Y., Li X., Zhang X., Wang T., Zhang X. Progress in the study of pentraxin-3(PTX-3) as a biomarker for sepsis. Front Med (Lausanne), 2024, Vol. 11, 1398024. - https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1398024

48. Zhang Y., Maksimovic J., Huang B., et al. Cord Blood CD8+ T Cells Have a Natural Propensity to Express IL-4 in a Fatty Acid Metabolism and Caspase Activation-Dependent Manner. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 879. - https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00879

49. Zhuo M., Fu S., Chi Y., et al. Angiopoietin-2 as a prognostic biomarker in septic adult patients: a systemic review and meta-analysis. Ann. Intensive Care, 2024, Vol. 14, No. 1, 169. - https://doi.org/10.1186/s13613-024-01393-0