Ксеногенные тестикулярные антигены в индукции противоопухолевого ответа

Проблема эффективного лечения опухолевых заболеваний связана в основном с трудностями распознавания опухолевых клеток, которые мало чем отличаются от клеток здоровых тканей. Поиск методов воздействия, основанных на стимуляции распознавания антигенов (АГ) опухолевых клеток клетками иммунной системы организма, является одной из главных задач онкоиммунологии. Во взрослом здоровом организме дифференцировочные тестикулярные антигены (ТАГ), экспрессирующиеся только в клетках яичка, являются специфическими маркерами опухолей разного генеза и играют важную роль в поддержании высокой ростовой и инвазивной активности опухолевых клеток. Для индукции специфических противоопухолевых реакций и генерации опухолеспецифичных TAГ in vivo в настоящее время разрабатываются ДНК, мРНК и пептидные вакцины. Использование ксеногенного варианта ТАГ в качестве вакцины будет способствовать усилению иммуногенности материала и формированию эффекторного звена иммунитета, направленного на ТАГ, представленных на собственных опухолевых клетках. Цель работы – оценка эффективности индукции противоопухолевых реакций у мышей при предварительной иммунизации мышей ТАГ барана. В работе для усиления иммуногенности и индукции противоопухолевых реакций использован ксеногенный вариант ТАГ. Анализ выживаемости мышей проводился методом Каплана–Мейера. Формирование иммунных реакций оценивали по продукции ими IFNg и IL-10. Фенотипирование CD4+CD25+FoxP3+ и CD4+CD44+CD62L+ клеток проводилось методом многоцветной проточной цитометрии, так же как и определение количества лимфоцитов, содержащих внутриклеточный Perforin. Выживаемость мышей при профилактической вакцинации ТАГ достоверно выше параметров, полученных при вакцинации сингенным ТАГ, при этом у части животных опухоль не выросла вообще. Зафиксировано достоверное увеличение количества клеток, несущих перфорины (как CD3+, так и CD8+) при ксеногенной вакцинации и повышенный уровень IFNγ в сыворотке крови мышей-опухоленоситей LLC, при этом количество CD4+CD25+FoxP3+Т-регуляторных клеток, наоборот, снизилось. Использование ксеногенного ТАГ для иммунизации показало, что индуцируемые иммунные реакции направлены не только на вводимый АГ, но и перекрестным образом на имеющиеся в организме опухолевые клетки, если они несут на своей поверхности какие-либо ТАГ. Предварительная иммунизация ксеногенными ТАГ приводит к увеличению продолжительности жизни мышей-опухоленосителей карциномы LLC, что сопровождается индукцией протективного противоопухолевого ответа, направленного перекрестным образом на собственные опухоль-ассоциированные АГ

1. Селедцова Г.В., Доржиева А.Б., Иванова И.П., Селедцов В.И. Использование ксеногенных тестикулярных антигенов в индукции противоопухолевых реакций. Сибирский онкологический журнал, 2023. Т. 22, № 6. С. 111-120.

2. Cho H.I., Kim E.K., Park S.Y., Lee S.K., Hong Y.K., Kim T.G. Enhanced induction of anti-tumor immunity in human and mouse by dendritic cells pulsed with recombinant TAT fused human survivin protein. Cancer Lett., 2007, Vol. 258, no. 2, pp. 189-198.

3. Ciesielski M.J., Apfel L., Barone T.A., Castro C.A., Weiss T.C., Fenstermaker R.A. Antitumor effects of a xenogeneic survivin bone marrow derived dendritic cell vaccine against murine GL261 gliomas. Cancer Immunol. Immunother., 2006, Vol. 55, no. 12, pp. 1491-1503.

4. De Plaen E., De Backer O., Arnaud D., Bonjean B., Chomez P., Martelange V., Avner P., Baldacci P., Babinet C., Hwang S.Y., Knowles B., Boon T. A new family of mouse genes homologous to the human MAGE genes. Genomics, 1999, Vol. 55, no. 2, pp. 176-184.

5. Gritzapis A.D., Mahaira L.G., Perez S.A., Cacoullos N.T., Papamichail M., Baxevanis C.N. Vaccination with human HER-2/neu (435-443) CTL peptide induces effective antitumor immunity against HER-2/neu-expressing tumor cells in vivo. Cancer Res., 2006, Vol. 66, no. 10, pp. 5452-5460.

6. Huang C.P., Chen C.C., Tsai Y.T., Wu C.C., Shyr C.R. Intravesical administration of xenogeneic porcine urothelial cells attenuates cyclophosphamide-induced cystitis in mice. Cell Transplant., 2019, Vol. 28, no. 3, pp. 296-305.

7. Huang C.P., Yang C.Y., Shyr C.R. Utilizing xenogeneic cells as a therapeutic agent for treating diseases. Cell Transplant., 2021, Vol. 30, 9636897211011995. doi: 10.1177/09636897211011995.

8. Kamstock D., Elmslie R., Thamm D., Dow S. Evaluation of a xenogeneic VEGF vaccine in dogs with soft tissue sarcoma. Cancer Immunol. Immunother., 2007, Vol. 56, no. 8, pp. 1299-1309.

9. Monzavi-Karbassi B., Pashov A., Jousheghany F., Artaud C., Kieber-Emmons T. Evaluating strategies to enhance the anti-tumor immune response to a carbohydrate mimetic peptide vaccine. Int. J. Mol. Med., 2006, Vol. 17, no. 6, pp. 1045-1052.

10. O’Donnell L., Smith L.B., Rebourcet D. Sperm-specific proteins: new implications for diagnostic development and cancer immunotherapy. Curr. Opin. Cell Biol., 2022, Vol. 77, 102104. doi: 10.1016/j.ceb.2022.102104.

11. Seledtsov V.I., Shishkov A.A., Seledtsova G.V. Xenovaccinotherapy for cancer, current cancer treatment. In: Özdemir Ö (ed.). Current Cancer Treatment – Novel Beyond Conventional Approaches. InTech, 2011, pp. 416-428.

12. Su J.M., Wei Y.Q., Tian L., Zhao X., Yang L., He Q.M., Wang Y., Lu Y., Wu Y., Liu F., Liu J.Y., Yang J.L., Lou Y.Y., Hu B., Niu T., Wen Y.J., Xiao F., Deng H.X., Li J., Kan B. Active immunogene therapy of cancer with vaccine on the basis of chicken homologous matrix metalloproteinase-2. Cancer Res., 2003, Vol. 63, no. 3, pp. 600-607.

13. Wei Y.Q., Wang Q.R., Zhao X., Yang L., Tian L., Lu Y., Kang B., Lu C.J., Huang M..J, Lou Y.Y., Xiao F., He Q.M., Shu J.M., Xie X.J., Mao Y.Q., Lei S., Luo F., Zhou L.Q., Liu C.E., Zhou H., Jiang Y., Peng F., Yuan L.P., Li Q., Wu Y., Liu J.Y.. Immunotherapy of tumors with xenogeneic endothelial cells as a vaccine. Nat. Med., 2000, Vol. 6, no. 10, pp. 1160-1166.

14. Zhong Z., Kusznieruk K.P., Popov I.A., Riordan N.H., Izadi H., Yijian L., Sher S., Szczurko O.M., Agadjanyan M.G., Tullis R.H., Harandi A., Reznik B.N., Mamikonyan G.V., Ichim T.E. Induction of antitumor immunity through xenoplacental immunization. J. Transl. Med., 2006, 5, Vol. 4, 22. doi: 10.1186/1479-5876-4-22.

15. Zhu K., Qin H., Cha S.C., Neelapu S.S., Overwijk W., Lizee G.A., Abbruzzese J.L., Hwu P., Radvanyi L., Kwak L.W., Chang D.Z. Survivin DNA vaccine generated specific antitumor effects in pancreatic carcinoma and lymphoma mouse models. Vaccine, 2007, Vol. 25, no. 46, pp. 7955-7761.