mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-XTA-3148mimmun-3237Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSКсеногенные тестикулярные антигены в индукции противоопухолевого ответаXenogenic testicular antigens for induction of antitumor responseДоржиеваА. Б.DorzhievaA. B.

Младший научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии 

 г. Новосибирс 

Junior Researcher, Laboratory of Clinical Immunopathology 

 Novosibirsk 

СеледцоваГ. В.SeledtsovaG. V.

Селедцова Галина Викторовна – д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии 

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14 

Тел.: 8 (913) 980-52-25 

Galina V. Seledtsova, PhD, MD (Medicine), Chief Researcher, Laboratory of Clinical Immunopathology 

14 Yadrintsevskaya St. Novosibirsk 630099 

Phone: +7 (913) 980-52-25 

galina-seledtsova@yandex.ruСеледцовВ. И.SeledtsovV. I.

Д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии 

 Москва 

PhD, MD (Medicine), Chief Researcher 

Moscow 

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institue of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian FederationФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»РоссияB. Petrovsky Research Center of SurgeryRussian Federation202506062025273657662Copyright © Доржиева А.Б., Селедцова Г.В., Селедцов В.И., 20252025Доржиева А.Б., Селедцова Г.В., Селедцов В.И.Dorzhieva A.B., Seledtsova G.V., Seledtsov V.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3237

Проблема эффективного лечения опухолевых заболеваний связана в основном с трудностями распознавания опухолевых клеток, которые мало чем отличаются от клеток здоровых тканей. Поиск методов воздействия, основанных на стимуляции распознавания антигенов (АГ) опухолевых клеток клетками иммунной системы организма, является одной из главных задач онкоиммунологии. Во взрослом здоровом организме дифференцировочные тестикулярные антигены (ТАГ), экспрессирующиеся только в клетках яичка, являются специфическими маркерами опухолей разного генеза и играют важную роль в поддержании высокой ростовой и инвазивной активности опухолевых клеток. Для индукции специфических противоопухолевых реакций и генерации опухолеспецифичных TAГ in vivo в настоящее время разрабатываются ДНК, мРНК и пептидные вакцины. Использование ксеногенного варианта ТАГ в качестве вакцины будет способствовать усилению иммуногенности материала и формированию эффекторного звена иммунитета, направленного на ТАГ, представленных на собственных опухолевых клетках. Цель работы – оценка эффективности индукции противоопухолевых реакций у мышей при предварительной иммунизации мышей ТАГ барана. В работе для усиления иммуногенности и индукции противоопухолевых реакций использован ксеногенный вариант ТАГ. Анализ выживаемости мышей проводился методом Каплана–Мейера. Формирование иммунных реакций оценивали по продукции ими IFNg и IL-10. Фенотипирование CD4+CD25+FoxP3+ и CD4+CD44+CD62L+ клеток проводилось методом многоцветной проточной цитометрии, так же как и определение количества лимфоцитов, содержащих внутриклеточный Perforin. Выживаемость мышей при профилактической вакцинации ТАГ достоверно выше параметров, полученных при вакцинации сингенным ТАГ, при этом у части животных опухоль не выросла вообще. Зафиксировано достоверное увеличение количества клеток, несущих перфорины (как CD3+, так и CD8+) при ксеногенной вакцинации и повышенный уровень IFNg в сыворотке крови мышей-опухоленоситей LLC, при этом количество CD4+CD25+FoxP3+Т-регуляторных клеток, наоборот, снизилось. Использование ксеногенного ТАГ для иммунизации показало, что индуцируемые иммунные реакции направлены не только на вводимый АГ, но и перекрестным образом на имеющиеся в организме опухолевые клетки, если они несут на своей поверхности какие-либо ТАГ. Предварительная иммунизация ксеногенными ТАГ приводит к увеличению продолжительности жизни мышей-опухоленосителей карциномы LLC, что сопровождается индукцией протективного противоопухолевого ответа, направленного перекрестным образом на собственные опухоль-ассоциированные АГ.

The issues of effective treatment of malignancies are, mainly, related to the problems of tumor cell recognizing, which have only minor differences from healthy cells. A search for treatment approaches based on stimulation of tumor cell recognition by the host immune cells is one of the main tasks of oncoimmunology. The differentiation-related testicular antigens (TAG) in healthy adults are expressed only in testicular cells, being, however, specific markers of tumors of various origins. They play an important role in maintenance of high growth rates and invasive activity of tumor cells. DNA, mRNA and peptide vaccines are currently being developed to induce specific antitumor reactions and generate tumor-specific TAGs in vivo. Xenogeneic variant of TAG, if applied as a vaccine, may enhance immunogenicity of the cell material and is aimed at forming an effector link of immunity, being oriented on TAGs present on the host tumor cells. In our study, a xenogeneic variant of TAG was used to induce antitumor reactions and to enhance immunogenicity. Purpose of the present work was to evaluate the effectiveness of induction of antitumor response in mice having been preliminary immunized with sheep TAGs. In this study, a xenogeneic variant of TAG was used to enhance immunogenicity and induce antitumor response. The survival rate of mice was evaluated using the Kaplan–Meier method. Production of IFNg and IL-10 was assayed by ELISA technique. Phenotyping of CD4+CD25+FoxP3+ and CD4+CD44+CD62L+ cells was performed by multicolor flow cytometry, as well as counting the number of lymphocytes containing intracellular Perforin. Survival rate of mice with preceding TAG vaccination proved to be significantly higher than the parameters obtained with syngeneic TAG vaccination, whereas in some animals a tumor did not grow at all. There was a significant increase in the number of cells carrying Perforins (both CD3+ and CD8+) during xenogenic vaccination and an increased level of IFNg in serum of LLC tumorbearing mice, while the number of CD4+CD25+FoxP3+T regulatory cells, on the contrary, decreased. Using of xenogenic TAG for immunization has shown that induced immune reactions are directed not only at injected antigens, but also, in a cross-sectional manner, at tumor cells present in a body if they carry any TAGs on their surface. Preliminary immunization with xenogenic TAGs leads to increased life expectancy of mice carrying LLC carcinoma, being accompanied by induction of protective antitumor response directed, in a crosssectional manner, against the own tumor-associated antigens.

тестикулярный антигенпротивоопухолевый иммунитетксеногенная иммунизацияксеногенный антигенонкологиякарцинома LLCtesticular antigenantitumor immunityxenogenic immunizationxenogenic antigenoncologycarcinoma LLCReferencesСеледцова Г.В., Доржиева А.Б., Иванова И.П., Селедцов В.И. Использование ксеногенных тестикулярных антигенов в индукции противоопухолевых реакций. Сибирский онкологический журнал, 2023. Т. 22, № 6. С. 111-120.Seledtsova G.V., Dorzhieva A.B., Ivanova I.P., Seledtsov V.I. The use of xenogenic testicular antigens for induction of antitumor reactions. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology, 2023, Vol. 22, no. 6, pp. 111-120. (In Russ.)Cho H.I., Kim E.K., Park S.Y., Lee S.K., Hong Y.K., Kim T.G. Enhanced induction of anti-tumor immunity in human and mouse by dendritic cells pulsed with recombinant TAT fused human survivin protein. Cancer Lett., 2007, Vol. 258, no. 2, pp. 189-198.Cho H.I., Kim E.K., Park S.Y., Lee S.K., Hong Y.K., Kim T.G. Enhanced induction of anti-tumor immunity in human and mouse by dendritic cells pulsed with recombinant TAT fused human survivin protein. Cancer Lett., 2007, Vol. 258, no. 2, pp. 189-198.Ciesielski M.J., Apfel L., Barone T.A., Castro C.A., Weiss T.C., Fenstermaker R.A. Antitumor effects of a xenogeneic survivin bone marrow derived dendritic cell vaccine against murine GL261 gliomas. Cancer Immunol. Immunother., 2006, Vol. 55, no. 12, pp. 1491-1503.Ciesielski M.J., Apfel L., Barone T.A., Castro C.A., Weiss T.C., Fenstermaker R.A. Antitumor effects of a xenogeneic survivin bone marrow derived dendritic cell vaccine against murine GL261 gliomas. Cancer Immunol. Immunother., 2006, Vol. 55, no. 12, pp. 1491-1503.De Plaen E., De Backer O., Arnaud D., Bonjean B., Chomez P., Martelange V., Avner P., Baldacci P., Babinet C., Hwang S.Y., Knowles B., Boon T. A new family of mouse genes homologous to the human MAGE genes. Genomics, 1999, Vol. 55, no. 2, pp. 176-184.De Plaen E., De Backer O., Arnaud D., Bonjean B., Chomez P., Martelange V., Avner P., Baldacci P., Babinet C., Hwang S.Y., Knowles B., Boon T. A new family of mouse genes homologous to the human MAGE genes. Genomics, 1999, Vol. 55, no. 2, pp. 176-184.Gritzapis A.D., Mahaira L.G., Perez S.A., Cacoullos N.T., Papamichail M., Baxevanis C.N. Vaccination with human HER-2/neu (435-443) CTL peptide induces effective antitumor immunity against HER-2/neu-expressing tumor cells in vivo. Cancer Res., 2006, Vol. 66, no. 10, pp. 5452-5460.Gritzapis A.D., Mahaira L.G., Perez S.A., Cacoullos N.T., Papamichail M., Baxevanis C.N. Vaccination with human HER-2/neu (435-443) CTL peptide induces effective antitumor immunity against HER-2/neu-expressing tumor cells in vivo. Cancer Res., 2006, Vol. 66, no. 10, pp. 5452-5460.Huang C.P., Chen C.C., Tsai Y.T., Wu C.C., Shyr C.R. Intravesical administration of xenogeneic porcine urothelial cells attenuates cyclophosphamide-induced cystitis in mice. Cell Transplant., 2019, Vol. 28, no. 3, pp. 296-305.Huang C.P., Chen C.C., Tsai Y.T., Wu C.C., Shyr C.R. Intravesical administration of xenogeneic porcine urothelial cells attenuates cyclophosphamide-induced cystitis in mice. Cell Transplant., 2019, Vol. 28, no. 3, pp. 296-305.Huang C.P., Yang C.Y., Shyr C.R. Utilizing xenogeneic cells as a therapeutic agent for treating diseases. Cell Transplant., 2021, Vol. 30, 9636897211011995. doi: 10.1177/09636897211011995.Huang C.P., Yang C.Y., Shyr C.R. Utilizing xenogeneic cells as a therapeutic agent for treating diseases. Cell Transplant., 2021, Vol. 30, 9636897211011995. doi: 10.1177/09636897211011995.Kamstock D., Elmslie R., Thamm D., Dow S. Evaluation of a xenogeneic VEGF vaccine in dogs with soft tissue sarcoma. Cancer Immunol. Immunother., 2007, Vol. 56, no. 8, pp. 1299-1309.Kamstock D., Elmslie R., Thamm D., Dow S. Evaluation of a xenogeneic VEGF vaccine in dogs with soft tissue sarcoma. Cancer Immunol. Immunother., 2007, Vol. 56, no. 8, pp. 1299-1309.Monzavi-Karbassi B., Pashov A., Jousheghany F., Artaud C., Kieber-Emmons T. Evaluating strategies to enhance the anti-tumor immune response to a carbohydrate mimetic peptide vaccine. Int. J. Mol. Med., 2006, Vol. 17, no. 6, pp. 1045-1052.Monzavi-Karbassi B., Pashov A., Jousheghany F., Artaud C., Kieber-Emmons T. Evaluating strategies to enhance the anti-tumor immune response to a carbohydrate mimetic peptide vaccine. Int. J. Mol. Med., 2006, Vol. 17, no. 6, pp. 1045-1052.O’Donnell L., Smith L.B., Rebourcet D. Sperm-specific proteins: new implications for diagnostic development and cancer immunotherapy. Curr. Opin. Cell Biol., 2022, Vol. 77, 102104. doi: 10.1016/j.ceb.2022.102104.O’Donnell L., Smith L.B., Rebourcet D. Sperm-specific proteins: new implications for diagnostic development and cancer immunotherapy. Curr. Opin. Cell Biol., 2022, Vol. 77, 102104. doi: 10.1016/j.ceb.2022.102104.Seledtsov V.I., Shishkov A.A., Seledtsova G.V. Xenovaccinotherapy for cancer, current cancer treatment. In: Özdemir Ö (ed.). Current Cancer Treatment – Novel Beyond Conventional Approaches. InTech, 2011, pp. 416-428.Seledtsov V.I., Shishkov A.A., Seledtsova G.V. Xenovaccinotherapy for cancer, current cancer treatment. In: Özdemir Ö (ed.). Current Cancer Treatment – Novel Beyond Conventional Approaches. InTech, 2011, pp. 416-428.Su J.M., Wei Y.Q., Tian L., Zhao X., Yang L., He Q.M., Wang Y., Lu Y., Wu Y., Liu F., Liu J.Y., Yang J.L., Lou Y.Y., Hu B., Niu T., Wen Y.J., Xiao F., Deng H.X., Li J., Kan B. Active immunogene therapy of cancer with vaccine on the basis of chicken homologous matrix metalloproteinase-2. Cancer Res., 2003, Vol. 63, no. 3, pp. 600-607.Su J.M., Wei Y.Q., Tian L., Zhao X., Yang L., He Q.M., Wang Y., Lu Y., Wu Y., Liu F., Liu J.Y., Yang J.L., Lou Y.Y., Hu B., Niu T., Wen Y.J., Xiao F., Deng H.X., Li J., Kan B. Active immunogene therapy of cancer with vaccine on the basis of chicken homologous matrix metalloproteinase-2. Cancer Res., 2003, Vol. 63, no. 3, pp. 600-607.Wei Y.Q., Wang Q.R., Zhao X., Yang L., Tian L., Lu Y., Kang B., Lu C.J., Huang M..J, Lou Y.Y., Xiao F., He Q.M., Shu J.M., Xie X.J., Mao Y.Q., Lei S., Luo F., Zhou L.Q., Liu C.E., Zhou H., Jiang Y., Peng F., Yuan L.P., Li Q., Wu Y., Liu J.Y.. Immunotherapy of tumors with xenogeneic endothelial cells as a vaccine. Nat. Med., 2000, Vol. 6, no. 10, pp. 1160-1166.Wei Y.Q., Wang Q.R., Zhao X., Yang L., Tian L., Lu Y., Kang B., Lu C.J., Huang M..J, Lou Y.Y., Xiao F., He Q.M., Shu J.M., Xie X.J., Mao Y.Q., Lei S., Luo F., Zhou L.Q., Liu C.E., Zhou H., Jiang Y., Peng F., Yuan L.P., Li Q., Wu Y., Liu J.Y.. Immunotherapy of tumors with xenogeneic endothelial cells as a vaccine. Nat. Med., 2000, Vol. 6, no. 10, pp. 1160-1166.Zhong Z., Kusznieruk K.P., Popov I.A., Riordan N.H., Izadi H., Yijian L., Sher S., Szczurko O.M., Agadjanyan M.G., Tullis R.H., Harandi A., Reznik B.N., Mamikonyan G.V., Ichim T.E. Induction of antitumor immunity through xenoplacental immunization. J. Transl. Med., 2006, 5, Vol. 4, 22. doi: 10.1186/1479-5876-4-22.Zhong Z., Kusznieruk K.P., Popov I.A., Riordan N.H., Izadi H., Yijian L., Sher S., Szczurko O.M., Agadjanyan M.G., Tullis R.H., Harandi A., Reznik B.N., Mamikonyan G.V., Ichim T.E. Induction of antitumor immunity through xenoplacental immunization. J. Transl. Med., 2006, 5, Vol. 4, 22. doi: 10.1186/1479-5876-4-22.Zhu K., Qin H., Cha S.C., Neelapu S.S., Overwijk W., Lizee G.A., Abbruzzese J.L., Hwu P., Radvanyi L., Kwak L.W., Chang D.Z. Survivin DNA vaccine generated specific antitumor effects in pancreatic carcinoma and lymphoma mouse models. Vaccine, 2007, Vol. 25, no. 46, pp. 7955-7761.Zhu K., Qin H., Cha S.C., Neelapu S.S., Overwijk W., Lizee G.A., Abbruzzese J.L., Hwu P., Radvanyi L., Kwak L.W., Chang D.Z. Survivin DNA vaccine generated specific antitumor effects in pancreatic carcinoma and lymphoma mouse models. Vaccine, 2007, Vol. 25, no. 46, pp. 7955-7761.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.