CXCR1, TLR4 и CXCL8: ключевые факторы вирулентности Pseudomonas aeruginosa при раневых и ожоговых инфекциях

Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) является условно патогенным микроорганизмом, имеющим важное клиническое значение и представляет собой серьезную проблему для восприимчивых лиц, особенно в условиях нозокомиальных учреждений. Люди с ослабленной иммунной системой, с установленными катетерами и обширными ожоговыми травмами особенно уязвимы к ее коварным и часто разрушительным последствиям. Данное исследование было направлено на выяснение роли Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), Toll-подобного рецептора 5 (TLR5), хемокина CXCL8 и его рецептора CXCR1 в плане инфекции P. aeruginosa. Наши результаты указывают на значительную роль TLR4 и CXCL8 в реакции организма на этот патоген. Примечательно, что экспрессия CXCR1 была снижена как в клеточных моделях, так и в образцах цельной крови, полученных от пациентов с бактериальными инфекциями, в частности вызванными P. aeruginosa. Используя антитела, направленные на эти молекулы клеточной поверхности, мы дополнительно исследовали их влияние на бактериальную адгезию и модуляцию инфекционного процесса. Применение антител к CXCR1 привело к заметному усилению бактериальной инфекции в линиях клеток T24 и A549. Напротив, введение антител к TLR4 оказывало ингибирующее действие на инфекцию P. aeruginosa. Однако антитела к CXCL8 не оказывали заметного влияния на ход бактериальной инфекции в течение первых трех часов после воздействия. Эти наблюдения предполагают двойную роль этих молекул в ответе организма на P. aeruginosa: CXCR1, по-видимому, функционирует как отрицательный регулятор, в то время как TLR4, по-видимому, действует как положительный регулятор в контексте бактериальной инфекции.

1. AlGabri M.I.M. Giant cell formation by macrophages and lung epithelial cells: A unique method of cell-cell infection used by B. thailandensis involves tetraspanins: University of Sheffield, 2019. Available at: https://etheses.whiterose.ac.uk/id/eprint/25107/.

2. Alrahimi J. The Role of Tetraspanins in Pseudomonas aeruginosa Adherence to Human Cells: University of Sheffield, 2018. Available at: https://etheses.whiterose.ac.uk/id/eprint/19680/.

3. Alvarez K.G., Goral L., Suwandi A., Lasswitz L., Zapatero-Belinchón F.J., Ehrhardt K., Nagarathinam K., Künnemann K., Krey T., Wiedemann A., Gerold G., Grassl G.A. Human tetraspanin CD81 facilitates invasion of Salmonella enterica into human epithelial cells. Virulence, 2024, Vol. 15, no. 1, 2399792. doi: 10.1080/21505594.2024.2399792.

4. Burton D.R., Roitt I.M. The production of effectors. In: Delves P.J., Martin S.J., Burton D.R., Roitt I.M. Roitt’s Essential Immunology, 2016, p. 218.

5. Butt A.T., Banyard C.D., Haldipurkar S.S., Agnoli K., Mohsin M.I., Vitovski S., Paleja A., Tang Y., Lomax R., Ye F., Green J., Thomas M.S. The Burkholderia cenocepacia iron starvation σ factor, OrbS, possesses an on-board iron sensor. Nucleic Acids Res., 2022, Vol. 50, no. 7, pp. 3709-3726.

6. Catapano M. The role of interleukin-36 in skin and systemic inflammation: King’s College London, 2019.

7. Chen R., Zou J., Zhong X., Liu J., Kang R., Tang D. The DAMP Theory: Concepts, Evidence, and Implications, 2024.

8. Curran C.S., Bolig T., Torabi-Parizi P. Mechanisms and targeted therapies for Pseudomonas aeruginosa lung infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2018, Vol. 197, no. 6, pp. 708-727.

9. Elgawidi A., Mohsin M.I., Ali F., Watts A., Monk P.N., Thomas M.S., Partridge L.J. A role for tetraspanin proteins in regulating fusion induced by Burkholderia thailandensis. Med. Microbi. Immunol., 2020, Vol. 209, pp. 473-487.

10. Green L.R., Monk P.N., Partridge L.J., Morris P., Gorringe A.R., Read R.C. Cooperative role for tetraspanins in adhesin-mediated attachment of bacterial species to human epithelial cells. Infect. Immun. 2011, Vol. 79, no. 6, pp. 2241-2249.

11. Haraga A., Ohlson M.B., Miller S.I. Salmonellae interplay with host cells. Nat. Rev. Microbiol., 2008, Vol. 6, no. 1, pp. 53-66.

12. Jin Y. The phenotype of tear neutrophils and their role in ocular homeostasis and inflammation: University of Waterloo, 2023.

13. Kleist A.B. Signal Discrimination and Signal Transduction at Chemokine G Protein-Coupled Receptors: The Medical College of Wisconsin, 2019.

14. Lossi N.S., Rolhion N., Magee A.I., Boyle C., Holden D.W. The Salmonella SPI-2 effector SseJ exhibits eukaryotic activator-dependent phospholipase A and glycerophospholipid: cholesterol acyltransferase activity. Microbiology, 2008, Vol. 154, no. 9, pp. 2680-2688.

15. Luo J., Kong J.-l., Dong B.-Y., Huang H., Wang K., Wu L.-H., Hou C.-C., Liang Y., Li B., Chen Y.-Q. Baicalein attenuates the quorum sensing-controlled virulence factors of Pseudomonas aeruginosa and relieves the inflammatory response in P. aeruginosa-infected macrophages by downregulating the MAPK and NFκB signal-transduction pathways. Drug Des. Dev. Ther., 2016, Vol. 10, pp. 183-203.

16. Mageed A.H., Mohsin M.I., Al-Sahaf S. One-Pot Multicomponent Synthesis, Antibacterial and Antiproliferative Evaluation of Indole Derivatives. Pharm. Chem. J., 2023, Vol. 57, no. 2, pp. 250-264.

17. McIsaac S.M., Stadnyk A.W., Lin T.-J. Toll-like receptors in the host defense against Pseudomonas aeruginosa respiratory infection and cystic fibrosis. J. Leukoc. Biol., 2012, Vol. 92, no. 5, pp. 977-985.

18. Mohsin Ali R.I., Mohsin M.I., Al-Muhna A. Validation of Horizontal Genes Transfer Using Selected Clinical Strain of P. Mirabsilis for Swarming Activity. Indian J. Forensic Med. Toxicol., 2020, Vol. 14, no. 4, pp. 3418-3423.

19. Mohsin M.I., Al-Shamarti M.J., Abbas S.A., Mohsin R.I., Al-Sahaf S. Approach to enhance antibiotics efficiency towards uropathogenic bacteria. Malays. J. Microbiol., 2020, Vol. 16, no. 3, pp. 193-202.

20. Mohsin M.I., Al-Shamarti M.J., Mohsin R.I., Al-Sahaf S. Role of Interleukin-36 in Response to Pseudomonas aeruginosa Infection. Indian J. Forensic Med. Toxicol., 2020, Vol. 14, no. 3, pp. 1219-1224

21. Poe S.L. STAT1-Regulated lung MDSC-like cells aid resolution of inflammation after bacterial pneumonia: University of Pittsburgh, 2012.

22. Ramanathan J. Microbiome in Defence Against Pathogens. In: Pandey R., Sethuraman R. (eds.). Pathogens and environmental impact on life forms: Understanding pathogens and host defence mechanisms: Springer, 2024, pp. 343-422.

23. Saati A.A. Regulatory Role of Semaphorin 3E on Human Neutrophils Migration: University of Manitoba (Canada), 2013.

24. Sader J.E. Susceptibility of atomic force microscope cantilevers to lateral forces. Rev. Sci. Instrum., 2003, Vol. 74, no. 4, pp. 2438-2443.

25. Serra R., Grande R., Butrico L., Rossi A., Settimio U.F., Caroleo B., Amato B., Gallelli L., de Franciscis S. Chronic wound infections: the role of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Expert Rev. Anti Infect. Ther., 2015, Vol. 13, no. 5, pp. 605-613.

26. Sorrentino R., De Souza P., Sriskandan S., Duffin C., Paul-Clark M., Mitchell J. Pattern recognition receptors and interleukin-8 mediate effects of Gram-positive and Gram-negative bacteria on lung epithelial cell function. Br. J. Pharmacol., 2008, Vol. 154, no. 4, pp. 864-871.

27. Stevens M.P., Stevens J.M., Jeng R.L., Taylor L.A., Wood M.W., Hawes P., Monaghan P., Welch M.D., Galyov E.E. Identification of a bacterial factor required for actin-based motility of Burkholderia pseudomallei. Mol. Microbiol., 2005, Vol. 56, no. 1, pp. 40-53.

28. Utaisincharoen P., Arjcharoen S., Limposuwan K., Tungpradabkul S., Sirisinha S. Burkholderia pseudomallei RpoS regulates multinucleated giant cell formation and inducible nitric oxide synthase expression in mouse macrophage cell line (RAW 264.7). Microb. Pathog., 2006, Vol. 40, no. 4, pp. 184-189.

29. Xu Q., Li R., Monte M.M., Jiang Y., Nie P., Holland J.W., Secombes C.J., Wang T. Sequence and expression analysis of rainbow trout CXCR2, CXCR3a and CXCR3b aids interpretation of lineage-specific conversion, loss and expansion of these receptors during vertebrate evolution. Dev. Comp. Immunol., 2014, Vol. 45, no. 2, pp, 201-213.