Внеклеточная ДНК плазмы крови больных шизофрений стимулирует TLR9-NF-kB сигнальный путь в культивируемых лимфоцитах человека

Шизофрения – психическое заболевание сложной этиологии. Множественные генетические факторы и факторы окружающей среды связаны с повышенным риском. В последнее время возрос интерес к роли иммунной системы в патофизиологии психических расстройств. Концепция нейровоспаления при нарушениях развития нервной системы приобретает широкий интерес, включая роль Toll-подобных рецепторов.

Заболевание шизофренией ассоциировано с повышением концентрации циркулирующей вкДНК в крови человека. Наряду со значительным увеличением общей концентрации фрагментов вкДНК у больных шизофренией значительно изменяется состав фрагментов вкДНК по сравнению с клеточной ДНК: накапливаются GC-богатые фрагменты рибосомного повтора и происходит окисление оснований. Аналогичные изменения, но менее выраженные, имеют место и для вкДНК здоровых доноров.

Для подтверждения гипотезы о возможном участии фрагментов вкДНК больных шизофренией в индукции воспаления путем активации сигнального пути TLR9-NF-kB-цитокины мы исследовали действие выделенных из плазмы крови образцов вкДНК здоровых и больных шизофренией мужчин на культивируемые мононуклеары человека.

В отличие от клеточной ДНК, вкДНК(SZ) и вкДНК(К) стимулируют в мононуклеарах транскрипцию гена TLR9. В результате в клетках уже через 1 час в 2,9 и 3,3 раза по сравнению с контролем возрастает количество РНК TLR9. Через 24 часа уровень РНК TLR9 немного снижается, но по-прежнему превышает контрольный в 2-3 раза. Через 1 час возрастает также и количество самого белка TLR9 соответственно в 1,5 и 1,7 раза по сравнению с контролем. В отличие от РНК TLR9, уровень белка TLR9 еще больше повышается через 24 часа культивирования.

Увеличение уровня экспрессии белка TLR9 коррелирует с увеличением в лимфоцитах количества транскрипционного фактора NF-kB и сопровождается нарастанием количества РНК гена провоспалительного цитокина IL8, транскрипция которого контролируется фактором NF-kB.

Таким образом, вкДНК(SZ) и вкДНК(К) в лимфоцитах стимулируют сигнальный путь TLR9-NF-kB-провоспалительные цитокины. Биологическое действие вкДНК зависит не только от GC-состава фрагментов, но и от концентрации этих фрагментов во внеклеточной среде. Поскольку концентрации вкДНК в крови больных шизофренией по сравнению со здоровыми донорами значительно увеличены, то следует ожидать и гораздо большего уровня активации сигнального пути TLR9-NF-kB в клетках организма больных людей.

Образцы вкДНК больных шизофренией обладают выраженным биологическим действием на клетки иммунной системы, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов путем активации сигнального пути TLR9-NF-kB-провоспалительные цитокины. Высокое содержание вкДНК в плазме крови может быть одной из причин индукции и поддержания в организме больного шизофренией низкоуровнего воспаления.

1. Жесткова Е.М., Ершова Е.С., Мартынов А.В., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Вейко Н.Н., Костюк С.В. Концентрация циркулирующей внеклеточной ДНК в плазме периферической крови больных с острыми психозами эндогенной и экзогенной этиологии // Психиатрия, 2021. Т. 19, № 3. С. 6-14.

2. Bramness J.G., Gundersen Ø.H., Guterstam, J., Rognli E.B., Konstenius M., Løberg E.-M., Medhus, S., Tanum, L., Franck, J. Amphetamine-induced psychosis – A separate diagnostic entity or primary psychosis triggered in the vulnerable? BMC Psychiatry, 2012, Vol. 12, 221. doi: 10.1186/1471-244X-12-221.

3. Chestkov I.V., Jestkova E.M., Ershova E.S., Golimbet V.E., Lezheiko T.V., Kolesina N.Y., Porokhovnik L.N., Lyapunova N.A., Izhevskaya V.L., Kutsev S.I., Veiko N.N., Kostyuk S.V. Abundance of ribosomal RNA gene copies in the genomes of schizophrenia patients. Schizophr. Res., 2018 Jul;19, pp 305-314.

4. Ershova E.S., Jestkova E.M., Martynov A.V., Shmarina G.V., Umriukhin P.E., Bravve L.V., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Saveliev D.V., Orlova M.D., Bogush M., Kutsev S.I., Veiko N.N., Kostyuk S.V. Accumulation of Circulating Cell-Free CpG-Enriched Ribosomal DNA Fragments on the Background of High Endonuclease Activity of Blood Plasma in Schizophrenic Patients. Int. J. Genomics, 2019, Vol. 2019, 8390585. doi: 10.1155/2019/8390585.

5. Hilker R., Helenius, D., Fagerlund, B., Skytthe, A., Christensen, K., Werge T.M., Nordentoft, M., Glenthøj B. Heritability of Schizophrenia and Schizophrenia Spectrum Based on the Nationwide Danish Twin Register. Biol. Psychiatry, 2018, Vol. 83, pp. 492-498.

6. Grohs M.N., Reynolds, J.E., Liu, J., Martin, J.W., Pollock, T., Lebel, C., Dewey D., Kaplan B.J., Field C.J., Dewey D. Prenatal maternal and childhood bisphenol a exposure and brain structure and behavior of young children. Environ. Health, 2019, Vol. 18, 85. doi: 10.1186/s12940-019-0528-9.

7. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, pp 373-384.

8. McKernan D.P., Dennison U., Gaszner G, Cryan J.F., Dinan T.G. Enhanced peripheral toll-like receptor responses in psychosis: Further evidence of a pro-inflammatory phenotype. Transl. Psychiatry, 2011, Vol. 1, e36. doi: 10.1038/tp.2011.37.

9. Patlola S.R., Donohoe G., McKernan D.P. Counting the Toll of Inflammation on Schizophrenia – A Potential Role for Toll-like Receptors. Biomolecules, 2023, Vol. 13, 1188. doi: 10.3390/biom13081188.

10. Yang Q., Wang G., Zhang F. Role of peripheral immune cells-mediated inflammation on the process of neurodegenerative diseases. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 582825. doi: 10.3389/fimmu.2020.582825.