Влияние IL-7 и блокады IL-7R на продукцию цитокинов клетками периферической крови пациентов с псориатическим артритом

Псориатический артрит (ПсА) – это хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание суставов, которое часто ассоциируется с псориазом. Центральное место в патогенезе ПсА занимают взаимодействия между иммунными клетками, главным образом Т-лимфоцитами, и клетками костно-суставной системы. Th1, Th17 цитокины, связанные с развитием ПсА, способствуют повышению уровня продукции цитокинов, хемокинов, матриксных металлопротеиназ, адгезионных молекул иммунными клетками, хондроцитами, фибробластами, индукции остеокластов, что приводит к разрушению хрящевой и костной ткани.

Среди цитокинов, потенциально вовлеченных в патогенез псориатического артрита, особый интерес вызывает IL-7. IL-7 известен как фактор выживаемости Т-клеток, однако, он может способствовать выработке IFNγ и TNFα Т-лимфоцитами. IL-7 может опосредованно способствовать созреванию остеокластов и деградации хряща. Целью данной работы было исследовать in vitro влияние IL-7 и блокады α-цепи рецептора IL-7 (IL-7R) на продукцию Т-клетками IL-5, IL-13, IL-2, IL-6, IL-9, IL-10, IFNγ, TNFα, IL-17A, IL-17F, IL-4, IL-22 в норме и при псориатическом артрите.

В исследование было включено 14 пациентов с ПсА в стадии обострения основного заболевания и 8 условно-здоровых доноров. Для определения концентрации цитокинов проводили мультиплексный анализ с помощью проточной цитофлуорометрии.

Показано, что in vitro IL-7 способствует усилению продукцииTh1, Th2, Th17, Th22, Th9 цитокинов как у пациентов с ПсА, так и у здоровых индивидуумов. Исключение составила продукция IL-2 для обеих групп. При применении блокады α-цепи рецептора IL-7 с помощью моноклональных антител происходит увеличение уровня IL-6 и снижение продукции IFNγ, TNFα, IL-17F, IL-10, IL-5, IL-9 клетками доноров и продукции IFNγ, TNFα, IL-22, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-9 клетками пациентов с ПсА относительно продукции клеток, стимулированных IL-7. У доноров блокада способствовала изменению баланса Th1/Th2 цитокинов: уровень продукции IL-4, IL-13 не изменялся на фоне снижения продукции IFNγ, TNFα. У пациентов с ПсА в условии блокады рецептора IL-7 на повышенном уровне сохранялась продукция IL-10 и происходило уменьшение концентрации IFNγ, TNFα и IL-2, активно задействованных в механизме повреждения тканей. Полученные данные говорят о перспективе применения рецептора IL-7 в качестве таргетной мишени для терапии псориатических заболеваний.

1. Блинова Е.А., Ангельская О.А., Козлов В.А. Экспрессия рецептора IL-7 на Th1-, Th17-лимфоцитах у пациентов с псориатическим артритом // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 4. С. 515-520. doi: 10.46235/1028-7221-13982-EOI.

2. Alinaghi F., Calov M., Kristensen L.E., Gladman D.D., Coates L.C., Jullien D., Gottlieb A.B., Gisondi P., Wu J.J., Thyssen J.P., Egeberg A. Prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: A systematic review and meta-analysis of observational and clinical studies. J. Am. Acad. Dermatol., 2019, Vol. 80, no. 1, рр. 251-265.

3. Celis R., Planell N., Fernández-Sueiro J.L., Sanmartí R., Ramírez J., González-Álvaro I., Pablos J.L., Cañete J.D. Synovial cytokine expression in psoriatic arthritis and associations with lymphoid neogenesis and clinical features. Arthritis Res. Ther., 2012, Vol. 14, R93. doi: 10.1186/ar3817.

4. Ciccia F., Guggino G., Ferrante A., Cipriani P., Giacomelli R., Triolo G. Interleukin-9 and T helper type 9 cells in rheumatic diseases. Clin. Exp. Immunol., 2016, Vol. 185, no. 2, рр. 125-132.

5. Crawford A., Angelosanto J.M., Kao C., Doering T.A., Odorizzi P.M., Barnett B.E., Wherry E.J. Molecular and transcriptional basis of CD4+ T cell dysfunction during chronic infection. Immunity, 2014, Vol. 40, no. 2, рр. 289-302.

6. Diani M., Altomare G., Reali E. T cell responses in psoriasis and psoriatic arthritis. Autoimmun Rev., 2015, Vol. 14, no. 4, рр. 286-292.

7. Emmungil H., İlgen U., Direskeneli R.H. Autoimmunity in psoriatic arthritis: pathophysiological and clinical aspects. Turk. J. Med. Sci., 2021, Vol. 51, no. 4, рр.1601-1614.

8. Lee B.W., Moon S.J. Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis: Understanding Pathogenesis and Implications for Treatment. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 14, 11662. doi: 10.3390/ijms241411662.

9. Lee L.F., Axtell R., Tu G.H., Logronio K., Dilley J., Yu J., Rickert M., Han B., Evering W., Walker M.G., Shi J., de Jong B.A., Killestein J., Polman C.H., Steinman L., Lin J.C. IL-7 promotes T(H)1 development and serum IL-7 predicts clinical response to interferon-β in multiple sclerosis. Sci. Transl. Med., 2011, Vol. 3, no. 93, 93ra68. doi: 10.1126/scitranslmed.3002400.

10. Mitra A., Raychaudhuri S.K., Raychaudhuri S.P. Functional role of IL-22 in psoriatic arthritis. Arthritis Res. Ther., 2012, Vol.14, no. 2, pp. R65. doi: 10.1186/ar3781.

11. Sato K., Suematsu A., Okamoto K., Yamaguchi A., Morishita Y., Kadono Y., Tanaka S., Kodama T., Akira S., Iwakura Y., Cua D.J., Takayanagi H. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, no. 12, рр. 2673-2682.

12. Schett G. Structural bone changes in spondyloarthritis: mechanisms, clinical impact and therapeutic considerations. Am. J. Med. Sci., 2011, Vol. 341, no. 4, рр. 269-271.

13. Schluns K.S., Lefrançois L. Cytokine control of memory T-cell development and survival. Nat. Rev. Immunol., 2003, Vol. 3, no. 4, рр. 269-279.

14. Weitzmann M.N., Cenci S., Rifas L., Brown C., Pacifici R. Interleukin-7 stimulates osteoclast formation by up-regulating the T-cell production of soluble osteoclastogenic cytokines. Blood, 2000, Vol. 96, no. 5, pp. 1873-1878.

15. Yang X.M., Dong D.Q., Li C., Yang Y.H. The effect of interleukin-7 and interleukin-15 on the production of Th1 and Th2 cytokines by peripheral blood mononuclear cells from patients with tuberculosis. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2006. Vol. 29, no. 6, pp. 403-406.