Оценка фармакокинетики экспериментальной комбинированной формы IFNα и IFNγ при интраназальном применении

Полипозный риносинусит является хроническим воспалительным заболеванием слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. По отрицательному влиянию на качество жизни сравним с сахарным диабетом и гипертонической болезнью. На данный момент не существует методов, позволяющих добиться стойкой ремиссии данной патологии. В связи с этим актуальным является разработка компонентов терапии, направленной на снижение хронической воспалительной реакции. Рекомбинантный интерферон обладает антипролиферативной активностью и корригирует дефицит эндогенных регуляторных молекул, что позволяет рассматривать этот класс иммунотропных препаратов в качестве перспективного компонента консервативной иммунотерапии для полипозного риносинусита.

В качестве предлагаемого препарата была выбрана композиция, включающая: IFNα2b – 1 млн МЕ, IFNγ – 500 тыс. МЕ, хитозан, янтарная кислота и диметилсульфоксид (ДМСО). Подобная форма в виде раствора для интраназального применения позволяет обеспечить высокий комплаенс пациентов в связи с неинвазивностью терапии. Выбор подобного состава обусловлен следующим. Хитозан является биологическим полимером, способствующим повышению биодоступности белковых соединений для слизистых оболочек организм, что имеет значение для формирования локального терапевтического эффекта и снижение системных побочных реакций. Янтарная кислота – вещество с выраженным антиоксидантным эффектом, обеспечивающая естественную коррекцию клеточного метаболизма, что также важно для усиления противовоспалительного действия. ДМСО – химическое вещество, которое применяется как локальное противовоспалительное средство для доставки действующих активных веществ в ткани.

Для лабораторной оценки эффективности вспомогательных компонентов предлагаемой композиции в создании локального эффекта были выбраны крысы породы Wistar в количестве 30 животных, которым однократно интраназально вводилась предлагаемая форма препарата (IFN1). Контрольная группа включала 30 животных, которым поочередно интраназально вводились аналогичная дозировка IFNα2b и IFNγ, растворенных в воде для инъекций (IFN2). Взятие образцов крови у животных проводили до введения препаратов и после их введения через 15, 30, 60, 120, 180, 240 и 300 мин. Количественное определение концентраций интерферонов в образцах крови проводили иммуноферментным способ при использовании тест-систем ELISA-IFN-α (Россия) на планшетном спектрофотометре Multiscan FC Termo Scientific (Германия). Для оценки зависимости изменений концентрации в крови животных от времени, прошедшего после их введения, использовали стандартные фармакокинетических модели, обеспечивающие максимальную корреляцию между экспериментальными значениями концентраций интерферона и их расчетными значениями. Далее определяли интеграл от начального момента времени до бесконечности, что соответствовало площади под фармакокинетической кривой и позволяло провести расчет ряда фармакокинетических характеристик.

Получены следующие показатели: 1) Площадь под фармакокинетической кривой (AUCt) нг/мл/мин – IFN1 = 683,0; IFN2 = 1707,7. 2) Константа всасывания (Kr) – IFN1 = 0,13096; IFN2 = 0,03836. 3) Константа всасывания (Kel) – IFN1 = 0,00177; IFN2 = 0,00317. 4) Клиренс (Cl) мл/мин – IFN1 = 129,35; IFN2 = 51,73.

На основании различий значений фармакокинетических параметров (AUCt) для препаратов IFN1 и IFN2 можно сделать заключение, что применение композиции на основе хитозана, янтарной кислоты и ДМСО приводит к выраженной задержке интерферона в слизистой оболочке носа, что обеспечивает выраженный локальный терапевтический эффект и позволяет добиться меньших системных побочных реакций. Данная композиция целесообразна для дальнейших клинических исследований эффективности иммунотерапии полипозного риносинусита.

1. Безрукова Е.В., Конусова В.Г., Воробейчиков Е.В., Симбирцев А.С. Применение рекомбинантного интерферона a2b (Интерфераль) и g-D-глутамил-L-триптофана (Бестим) для консервативного лечения хронического полипозного риносинусита // Цитокины и воспаление, 2019. Т. 18, № 1-4. C. 97-101.

2. Савлевич Е.Л, Егоров В.И., Шачнев К.Н., Татаренко Н.Г. Анализ схем лечения полипозного риносинусита в российской Федерации // Российская оториноларингология, 2019. Т. 18, № 1 (98). С. 124-135.

3. de Greve G., Hellings P.W., Fokkens W.J., Pugin B., Steelant B., Seys S.F. Endotype-driven treatment in chronic upper airway diseases. Clin. Transl. Allergy, 2017, Vol. 7, 22. doi: 10.1186/s13601-017-0157-8.

4. Gonzales-van Horn S.R., Farrar J.D. Interferon at the crossroads of allergy and viral infections. J. Leukoc. Biol., 2015 , Vol. 98, no. 2, pp. 185-194.

5. Khutoryanskiy V.V. Advances in Mucoadhesion and Mucoadhesive Polymers. Macromol. Biosci., 2011. Vol. 11, no. 6, 748-764.

6. Stevens W.W., Lee R.J., Schleimer R.P., Cohen N.A. Chronic rhinosinusitis pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 136, pp. 1442-1453,

7. Stevens W.W., Schleimer R.P., Kern R.C. Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2016, Vol. 4, no. 4, pp. 565-572.

8. Teijaro J.R. Type I interferons in viral control and immune regulation. Curr. Opin. Virol., 2016, Vol. 16, pp. 31-40.