Мышиная модель сверхэкспрессии IL-6 человека тканерезидентными макрофагами в контексте LPS-индуцированного воспаления

Хроническое воспаление, обусловленное сверхэкспрессией IL-6, лежит в основе ряда патологических состояний. Мышиные модели системного хронического воспаления со сверхэкспрессией IL-6 человека (hIL-6) востребованы не только в контексте изучения молекулярных механизмов воспаления, но и при оценке эффективности клинически применяемых или разрабатываемых блокаторов hIL-6. Одним из экспериментальных подходов в исследовании подобных моделей с использованием мышей является индукция системного острого воспаления в ответ на введение липополисахарида (LPS). В представленной работе описаны мыши, у которых тамоксифен-зависимая сверхэкспрессия IL-6 человека в CX3CR1⁺ миелоидных клетках была сопряжена с индукцией системного воспаления в ответ на введение LPS. В ходе исследования было установлено, что наиболее высокая экспрессия трансгена, несущего IL-6, наблюдается в сердце, при этом на системном уровне в сыворотке крови детектируется высокая продукция этого цитокина. В ответ на введение LPS у трансгенных мышей возрастала продукция hIL-6 в крови, при этом продукция mIL-6 также увеличивалась и была сравнима с таковой у мышей дикого типа. Последствия высокой системной продукции hIL-6, источником которого в нашей модели служат CX3CR1⁺ тканерезидентные макрофаги, были заметны даже в тех органах, в которых эти клетки не представлены. Так, в тканевых лизатах легких трансгенных мышей были обнаружены значимые количества hIL-6 в ответ на введение LPS. Оценка экспрессии генов, кодирующих цитокины и маркеры ремоделирования ткани при повреждении, методом количественной ПЦР в реальном времени показала достоверные изменения в их экспрессии на фоне LPS-индуцированного системного воспаления. Таким образом, в настоящей работе показана целесообразность использования линии мышей с тамоксифен-зависимой активацией трансгена в CX3CR1⁺ тканерезидентных макрофагах для изучения эффектов системной сверхэкспрессии IL-6 и фармакологической блокировкой этого цитокина клинически применяемыми блокаторами в контексте экспериментально индуцируемых заболеваний.

1. Горшкова Е.А., Зварцев Р.В., Друцкая М.С., Губернаторова Е.О. Гуманизированные мыши со сверхэкспрессией генов человека как инструмент изучения функций провоспалительных цитокинов // Молекулярная биология, 2019. Т. 53, № 5. С. 755-773.

2. Зварцев Р.В., Коршунова Д.С., Горшкова Е.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Максименко О.Г., Коробко И.В., Купраш Д.В., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Дейкин А.В. Неонатальная смертность и воспалительный фенотип у новых трансгенных мышей со сверхэкспрессией интерлейкина-6 человека в миелоидных клетках // Доклады Академии наук, 2018. Т. 483, № 1. С. 344–347.

3. Лещенко И.В., Жеребцов А.Д. Идиопатический легочный фиброз: современный взгляд на патогенез и роль биомаркеров // РМЖ, 2018. Т. 10, № I. С. 6-10.

4. Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Namakanova O.A., Zvartsev R.V., Hidalgo J., Drutskaya M.S., Tumanov A.V., Nedospasov S.A. Non-redundant Functions of IL-6 Produced by Macrophages and Dendritic Cells in Allergic Airway Inflammation. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2718. doi: 10.3389/fimmu.2018.02718.

5. Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, Vol. 53, pp. 13-24.

6. Opdenakker G., van den Steen P.E., Dubois B., Nelissen I., van Coillie E., Masure S., Proost P., van Damme J. Gelatinase B functions as regulator and effector in leukocyte biology. J. Leukoc. Biol., 2001, Vol. 69, no. 6, pp. 851-859.

7. Schmittgen T.D., Livak K.J. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method. Nat. Protoc., 2008, Vol. 3, no. 6, pp. 1101-1108.

8. Sharma A., Wang J., Gandhi C.R. CD14 is not required for carbon tetrachloride-induced hepatic inflammation and fibrosis with or without lipopolysaccharide challenge. J. Cell Physiol., 2023, Vol. 238, no. 7, pp. 1530-1541.

9. Tanaka T., Narazaki M., Masuda K., Kishimoto T. Regulation of IL-6 in Immunity and Diseases. Adv. Exp. Med. Biol., 2016, Vol. 941, pp. 79-88.

10. Yona S., Kim K.W., Wolf Y., Mildner A., Varol D., Breker M., Strauss-Ayali D., Viukov S., Guilliams M., Misharin A., Hume D.A., Perlman H., Malissen B., Zelzer E., Jung S. Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis. Immunity, 2013, Vol. 38, no. 1, pp. 79-91.