Повышенный пролиферативный ответ высокодифференцированных CD57⁺NKG2C⁺NK-клеток, экспрессирующих NKG2А

При инфекции цитомегаловируса (HCMV) в периферической крови увеличивается содержание так называемых адаптивных NK-клеток с фенотипом CD57⁺NKG2C⁺, способных при повторной встрече с антигеном проявлять специализированную функциональную активность, направленную на контроль инфекции. Кроме того, адаптивные NK-клетки характеризуются противоопухолевым цитотоксическим действием и высокой продолжительностью жизни. В связи с этим, HCMV-специфичные адаптивные NK-клетки представляют интерес в качестве терапевтического агента. Специфичность адаптивных NK-клеток к HCMV определяется в первую очередь распознаванием вирусных пептидов, представленных неклассической молекулой гистосовместимости первого класса HLA-E, активирующим рецептором NKG2C. Однако, будучи высоко дифференцированными, адаптивные CD57⁺NKG2C⁺ клетки, как правило, хуже пролиферируют в ответ на растворимые стимулы по сравнению с менее дифференцированными NK-клетками, вследствие чего затруднено их накопление in vitro. Помимо активирующего рецептора NKG2C, адаптивные NK-клетки экспрессируют рецепторы семейства KIR, но большей частью не экспрессируют ингибирующий рецептор NKG2A, также способный распознавать молекулу HLA-E, презентирующую пептид HCMV. Несмотря на то, что в целом в субпопуляции NK-клеток с фенотипом CD57⁺NKG2C⁺ HCMV-серопозитивных доноров уровень экспрессии NKG2A сильно снижен, у ряда индивидов в этой фракции наблюдалась значительная доля NKG2A-позитивных клеток. На примере индивида с высокой долей NKG2A⁺ в популяции NK-клеток CD57⁺NKG2C⁺ и высоким титром антител к HCMV мы показали, что при стимуляции IL-2 в сочетании с фидерными клетками K562-mbIl21 NK-клетки субпопуляции CD57⁺NKG2C⁺NKG2A⁺ проявляют повышенную пролиферативную активность в сравнении с CD57⁺NKG2C⁺NKG2A^-, а также обладают более высоким уровнем экспрессии адаптерной молекулы FcεRIγ, принимающей участие в сигнальной трансдукции активирующих рецепторов NKp30, NKp46 и CD16. Таким образом, NKG2A-позитивные CD57⁺NKG2C⁺ клетки могут быть потенциальными предшественниками адаптивных NK-клеток и обеспечивать их накопление при инфекции HCMV. При этом оба рецептора, и ингибирующий NKG2A, и активирующий NKG2C, участвуют в регуляции NK-клеточного ответа на инфекцию HCMV. Полученные в этой работе данные позволяют углубить знания в области дифференцировки HCMV-специфичных NK-клеток, а также расширить ряд подходов к накоплению высокоцитотоксичных адаптивноподобных NK-клеточных эффекторов in vitro.

1. Cox M., Kartikasari A.E.R., Gorry P.R., Flanagan K.L., Plebanski M. Potential Impact of Human Cytomegalovirus Infection on Immunity to Ovarian Tumours and Cancer Progression. Biomedicines, 2021, Vol. 9, no. 4, 351. doi: 10.3390/biomedicines9040351.

2. Gumá M., Budt M., Sáez A., Brckalo T., Hengel H., Angulo A., López-Botet M. Expansion of CD94/NKG2C+ NK cells in response to human cytomegalovirus-infected fibroblasts. Blood, 2006, Vol. 107, no. 9, pp. 3624-3631.

3. Kovalenko E.I., Streltsova M.A., Kanevskiy L.M., Erokhina S.A., Telford W.G. Identification of Human Memory-Like NK Cells. Curr. Protoc. Cytom., 2017, Vol. 79, pp. 9.50.1-9.50.11.

4. Lopez-Vergès S., Milush J.M., Pandey S., York V.A., Arakawa-Hoyt J., Pircher H., Norris P.J., Nixon D.F., Lanier L.L. CD57 defines a functionally distinct population of mature NK cells in the human CD56dimCD16+ NK-cell subset. Blood, 2010, Vol. 116, no. 19, pp. 3865-3874.

5. Sarkar S., van Gelder M., Noort W., Xu Y., Rouschop K.M., Groen R., Schouten H.C., Tilanus M.G., Germeraad W.T., Martens A.C., Bos G.M., Wieten L. Optimal selection of natural killer cells to kill myeloma: the role of HLA-E and NKG2A. Cancer Immunol. Immunother., 2015, Vol. 64, no. 8, pp. 951-963.

6. Schlums H., Cichocki F., Tesi B., Theorell J., Beziat V., Holmes T.D., Han H., Chiang S.C., Foley B., Mattsson K., Larsson S., Schaffer M., Malmberg K.J., Ljunggren H.G., Miller J.S., Bryceson Y.T. Cytomegalovirus infection drives adaptive epigenetic diversification of NK cells with altered signaling and effector function. Immunity, 2015, Vol. 42, no. 3, pp. 443-456.

7. Shemesh A., Su Y., Calabrese D.R., Chen D., Arakawa-Hoyt J., Roybal K.T., Heath J.R., Greenland J.R., Lanier L.L. Diminished cell proliferation promotes natural killer cell adaptive-like phenotype by limiting FcεRIγ expression. J. Exp Med., 2022, Vol. 219, no. 11, e20220551. doi: 10.1084/jem.20220551.

8. Sivori S., Vacca P., Del Zotto G., Munari E., Mingari M.C., Moretta L. Human NK cells: surface receptors, inhibitory checkpoints, and translational applications. Cell. Mol. Immunol., 2019, Vol. 16, no. 5, pp. 430-441.

9. Wang E.C., McSharry B., Retiere C., Tomasec P., Williams S., Borysiewicz L.K., Braud V.M., Wilkinson G.W. UL40-mediated NK evasion during productive infection with human cytomegalovirus. Proc. Natl Acad. Sci USA, 2002, Vol. 99, no. 11, pp. 7570-7575.