IL-8 и WISP1 в молекулярной характеристике злокачественного асцита при раке яичников

Неблагоприятный прогноз при раке яичников связан с метастазированием в брюшину и образованием злокачественного асцита, содержащего факторы, влияющие на рост и выживание опухолевых клеток. Молекулярный и функциональный анализ асцита позволяет получить информацию как для клинической диагностики, так и для понимания механизмов прогрессирования и резистентности при раке яичников.

Целью исследования было оценить уровень IL-8 и WISP1 в бесклеточной части асцита при распространенном раке яичников.

У 30 пациенток с диагнозом «асцитный рак яичников III-IV стадии» по FIGO до начала лечения в бесклеточной части асцита оценивали уровень IL-8 (Набор А-8762, Интерлейкин-8-ИФА-БЕСТ, АО «Вектор-Бест», Россия) и WISP1 (Набор SEG895Hu Cloud-Clone Corp., КНР) (пг/мл). По результатам эффективности химиотерапии по схете ТР все пациентки были разделены на следующие группы: без рецидива, безрецидивный период до 6 месяцев – ранний рецидив и прогрессирование на фоне химиотерапии. Статистическая обработка проводилась с использованием Statistica 13. Анализ времени без прогрессирования пациентов проводился по методу регрессии Кокса, оценка функции выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана–Мейера (Jamovi 2.4.14).

Нами установлено, что уровень IL-8 в бесклеточной части злокачественного асцита при раке яичников у пациенток без рецидива значимо ниже, чем в группе раннего рецидива (176,58 (139,68- 217,01) пг/мл против 320,43 пг/мл (250,49-369,81), р = 0,019). Уровень WISP1 при этом значимо был повышен в бесклеточной части асцита только у пациенток с прогрессированием на фоне химиотерапии (980,51 (796,61-1524,15) пг/мл против 770,55 (500,60-1254,90) пг/мл у пациенток без рецидива и 764,09 (581,55-823,38) пг/мл у пациенток с рецидивом). нами была выявлена положительная сильная корреляция по Пирсону между IL-8 и WISP1 в асците у группы пациентов без рецидива (r = 0,783, p = 0,012). В мультивариантном варианте регрессии Кокса риск возникновения рецидива повышается в 1,01 (1,01-1,02, p = 0,001) раза при повышении уровня IL-8 в бесклеточной части асцита. При уровне IL-8 в бесклеточной части асцита выше 225 пг/мл, медиана времени без прогрессирования у пациентов с распространенным раке яичников составляет 11,7 (5,2-18,2, 95%CI) месяцев.

Таким образом, повышение уровня IL-8 и WISP1 в злокачественном асците при раке яичников ассоциировано с укорочением времени без прогрессирования. IL-8 в злокачественном асците активирует передачу сигналов Wnt/β-катенина при распространенном раке яичников.

1. Алешикова О.И., Антонова И.Б., Бабаева Н.А. Динамика цитокинового профиля в асците при распространенном раке яичников // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. C. 16-23.

2. Abell S.K., De Courten B., Boyle J.A., Teede H.J. Inflammatory and other biomarkers: role in pathophysiology and prediction of gestational diabetes mellitus. Int. J. Mol. Sci., 2015, Vol. 16, pp.13442-13473.

3. Antony F., Deantonio C., Cotella D., Soluri M.F., Tarasiuk O., Raspagliesi F., Adorni F., Piazza S., Ciani Y., Santoro C., Macor P., Mezzanzanica D., Sblattero D. High-throughput assessment of the antibody profile in ovarian cancer ascitic fluids. Oncoimmunology, 2019, Vol. 8, no. 9, e1614856. doi: 10.1080/2162402X.2019.1614856.

4. Barchetta I., Cimini F.A., De Gioannis R., Ciccarelli G., Bertoccini L., Lenzi A., Baroni M.G., Cavallo G. Procollagen-III peptide identifies adipose tissue-associated inflammation in type 2 diabetes with or without nonalcoholic liver disease. Diabetes Metab. Res. Rev., 2018, Vol. 34, no. 5, e2998. doi: 10.1002/dmrr.2998.

5. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin., 2018. Vol. 68, no. 6, pp. 394-424.

6. Brigstock D.R. The CCN family: a new stimulus package. J. Endocrinol., 2003. Vol. 178, pp. 169-175.

7. Chang A.C., Lien M.Y., Tsai M.H., Hua C.H., Tang C.H. WISP-1 promotes epithelial-mesenchymal transition in oral squamous cell carcinoma cells via the miR-153-3p/Snail Axis. Cancers (Basel), 2019, Vol. 11, no. 12, 1903. doi: 10.3390/cancers11121903.

8. Jones V.S., Huang R.Y., Chen L.P., Chen Z.S., Fu L., Huang R.P. Cytokines in cancer drug resistance: Cues to new therapeutic strategies. Biochim. Biophys. Acta, 2016, Vol. 1865, no. 2, pp. 255-265.

9. Jun J.I., Lau L.F. Taking aim at the extracellular matrix: CCN proteins as emerging therapeutic targets. Nat. Rev. Drug Discov., 2011, Vol. 10, pp. 945-963.

10. Krugmann J., Schwarz C.L., Melcher B., Sterlacci W., Ozalinskaite A., Lermann J., Agaimy A., Vieth M. Malignant ascites occurs most often in patients with high-grade serous papillary ovarian cancer at initial diagnosis: a retrospective analysis of 191 women treated at Bayreuth Hospital, 2006-2015. Arch. Gynecol. Obstet., 2019. Vol. 299, no. 2, pp. 515-523.

11. Li Y., Wang F., Liu T., Lv N., Yuan X., Li P. WISP1 induces ovarian cancer via the IGF1/αvβ3/Wnt axis. J. Ovarian Res., 2022, Vol. 15, no. 1, 94. doi: 10.1186/s13048-022-01016-x.

12. Rickard B.P., Conrad C., Sorrin A.J., Ruhi M.K., Reader J.C., Huang S.A., Franco W., Scarcelli G., Polacheck W.J., Roque D.M., Del Carmen M.G., Huang H.C., Demirci U., Rizvi I. Malignant ascites in ovarian cancer: cellular, acellular, and biophysical determinants of molecular characteristics and therapy response. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 17, 4318. doi: 10.3390/cancers13174318.

13. Tsai H.C., Tzeng H.E., Huang C.Y., Huang Y.L., Tsai C.H., Wang S.W., Wang P.C., Chang A.C., Fong Y.C., Tang C.H. WISP-1 positively regulates angiogenesis by controlling VEGF-A expression in human osteosarcoma. Cell Death Dis., 2017, Vol. 8, no. 4, e2750. doi: 10.1038/cddis.2016.421.

14. Wen J., Zhao Z., Huang L, Wang L., Miao Y., Wu J. IL-8 promotes cell migration through regulating EMT by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer. J. Cell. Mol. Med., 2020. Vol. 24, no. 2, pp. 1588-1598.

15. Wróblewski M., Szewczyk-Golec K., Hołyńska-Iwan I., Wróblewska J., Woźniak A. Characteristics of selected adipokines in ascites and blood of ovarian cancer patients. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 18, 4702. doi: 10.3390/cancers13184702.