Оценка взаимоотношений между папилломавирусной инфекцией, раком предстательной железы и уровнями IL-12

Рак предстательной железы (РПЖ) является второй по значимости причиной смертности от рака среди мужчин. Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной причиной рака шейки матки, тесно связанного с анальным и вагинальным раком. Кроме того, интерлейкин-12 (IL-12) индуцирует противоопухолевый иммунитет. Целью данного исследования было изучение роли ВПЧ в РПЖ и определение его влияния на сывороточный уровень IL-12. В период с 2018 по 2022 год в Ахвазе исследователи получили 55 парафинированных образцов злокачественных поражений предстательной железы и 55 контрольных образцов тканей доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Образцы крови были взяты у 24 диагностированных онкологических пациентов для оценки уровня IL-12 до начала лечения. Кроме того, в качестве контроля участвовали 24 пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Мы провели экстракцию ДНК фенол-хлороформным методом и исследовали наличие ДНК папилломавируса в тканях с помощью ПЦР в гнездном варианте. Кроме того, в сыворотке крови измеряли уровень IL-12 с помощью ИФА. Результаты не выявили связи между ВПЧ и РПЖ; наличие ВПЧ-инфекции не коррелировало с наличием секреции IL-12. Однако по мере прогрессирования рака уровень IL-12 у пациентов значительно снижался по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). ВПЧ может присутствовать в ткани предстательной железы, хотя это не означает, что данный вирус способствует развитию РПЖ. Наиболее значимыми штаммами, инфицирующими ткань предстательной железы, являются типы 16 и 18. По сравнению с контрольной группой и у пациентов с разной суммой баллов по шкале Глисона, уровень секреции интерлейкина-12 достоверно ниже у пациентов с РПЖ. Использование этого важнейшего цитокина позволяет принимать эффективные меры для оценки прогноза, регулирования заболевания или оказания помощи в лечении пациентов.

1. Amadi, V., Nwiabu N., Anireh V. Case-based reasoning system for the diagnosis and treatment of breast, cervical and prostate cancer. SSRG IJCSE, 2021, Vol. 8, no. 8, pp. 13-20.

2. Atashafrooz F., Rokhbakhsh-Zamin F. Frequency and type distribution of human papilloma virus in patients with prostate cancer, Kerman, Southeast of Iran. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2022, 174, pp. 57-67.

3. Bae J.M. Human papillomavirus 16 infection as a potential risk factor for prostate cancer: an adaptive metaanalysis. Epidemiol. Health, 2015, Vol. 37, e2015005. doi: 10.4178/epih/e2015005.

4. Bagcchi S. Harald zur Hausen. Lancet Infect. Dis., Vol. 23, no. 9, 1001. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00511-X.

5. Bermúdez-Morales V.H., Fierros-Zarate G., García-Meléndrez C., Alcocer-Gonzalez J.M., Morales-Ortega A., Peralta-Zaragoza O., Torres-Poveda k., Burguete-García AI., Hernández-Márquez E., Madrid-Marina V. In vivo Antitumor Effect of an HPV-specific Promoter driving IL-12 Expression in an HPV 16-positive Murine Model of Cervical Cancer. J. Cancer, 2016, Vol. 7, no. 14, pp. 1950-1959.

6. Bermúdez-Morales V.H., Peralta-Zaragoza O., Alcocer-González J.M., Moreno J., Madrid-Marina V. IL-10 expression is regulated by HPV E2 protein in cervical cancer cells. Mol. Med. Rep., 2011, Vol. 4, no. 2, pp. 369-375.

7. Berraondo P., Prieto J., Aseguinolaza G.G. Advances in interleukin-12 gene therapy for acquired liver diseases. Curr. Gene Ther., 2009, Vol. 9, no. 2, pp. 62-71.

8. Chen A.C.-H., Waterboer T., Keleher A., Morrison B., Jindal S., McMillan D., Nicol D., Gardiner R.A., McMillan N.A.J., Antonsson A. Human papillomavirus in benign prostatic hyperplasia and prostatic adenocarcinoma patients. Pathol. Oncol. Res., 2011, Vol. 17, no. 3, pp. 613-617.

9. Croxford A.L., Kulig P., Beche B. IL-12-and IL-23 in health and disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2014, Vol. 25, no. 4, pp. 415-421.

10. Feng Q., Wei H., Morihara J., Stern J., Yu M., Kiviat N., Hellstrom I., Hellstrom K.E. Th2 type inflammation promotes the gradual progression of HPV-infected cervical cells to cervical carcinoma. Gynecol. Oncol., 2012, Vol. 127, no. 2, pp. 412-419.

11. Guenova E., Volz T., Sauer K., Kaesler S., Müller M.R., Wölbing F., Chen K., Schwärzler C., Brossart P., Röcken M., Biedermann T. IL-4-mediated fine tuning of IL-12p70 production by human DC. Eur. J. Immunol., 2008, Vol. 38, no. 11, pp. 3138-3149.

12. Guma S., Maglantay R., Lau R., Wieczorek R., Melamed J., Deng F.M., Zhou M., Makarov D., Lee P., Pincus M.R., Pei Z.H. Papillary urothelial carcinoma with squamous differentiation in association with human papilloma virus: case report and literature review. Am. J. Clin. Exp. Urol., 2022, Vol. 174, pp. 57-67.

13. Habiba U.E., Rafiq M., Khawar M.B., Nazir B., Haider G., Nazir N. The multifaceted role of IL-12 in cancer. Adv. Cancer Biol.-Met., 2022, Vol. 5, 100053. doi: 10.1016/j.adcanc.2022.100053.

14. Jebreel A., Mistry D., Loke D., Dunn G., Hough V., Oliver K., Stafford N., Greenman J. Investigation of interleukin 10, 12 and 18 levels in patients with head and neck cancer. J. Laryngol. Otol., 2007, Vol. 121, no. 3, pp. 246-252.

15. Khatami A., Sadri Nahand J., Kiani S.J., Khoshmirsafa M., Moghoofei M., Khanaliha K., Tavakoli A., Emtiazi N., Bokharaei-Salim F. Human papilloma virus (HPV) and prostate cancer (PCa): The potential role of HPV gene expression and selected cellular MiRNAs in PCa development. Microb. Pathog., 2022, Vol. 166, 105503. doi: 10.1016/j.micpath.2022.105503.

16. Kovacs E. The serum levels of IL-12 and IL-16 in cancer patients. Relation to the tumour stage and previous therapy. Biomed. Pharmacother., 2001, Vol. 55, no. 2, pp. 111-116.

17. Kundu M., Roy A., Pahan K. Selective neutralization of IL-12 p40 monomer induces death in prostate cancer cells via IL-12-IFN-γ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, Vol. 114, no. 43, pp. 11482-11487.

18. Lawson J.S., Glenn W.K. Evidence for a causal role by human papillomaviruses in prostate cancer – a systematic review. Infect. Agent. Cancer, 2020, Vol. 15, 41. doi: 10.1186/s13027-020-00305-8.

19. Ma W., Wang K., Du J., Luan J., Lou G. Multi-dose parecoxib provides an immunoprotective effect by balancing T helper 1 (Th1), Th2, Th17 and regulatory T cytokines following laparoscopy in patients with cervical cancer. Mol. Med. Rep., 2015, Vol. 11, no. 4, pp. 2999-3008.

20. Mahmoudia S., Jafari-Salesb A., Nasiric R., Baghi H.B. Prostate cancer and human papillomavirus infection: a recent literature review. Rev. Res. Med. Microbiol., 2022, Vol. 33, pp. 100-108.

21. Mahvi D.M., Henry M.B., Albertini M R., Weber S., Meredith K., Schalch H., Rakhmilevich A., Hank J., Sondel P. Intratumoral injection of IL-12 plasmid DNA – results of a phase I/IB clinical trial. Cancer Gene Ther., 2007, Vol. 14, no. 8, pp. 717-723.

22. Marcuccilli F., Farchi F., Mirandola W., Ciccozzi M., Paba P., Bonanno E., Perno C.F., Ciotti M. Performance evaluation of Anyplex™II HPV28 detection kit in a routine diagnostic setting: comparison with the HPV Sign® Genotyping Test. J. Virol. Methods, 2015, Vol. 217, pp. 8-13.

23. Medel-Flores O., Valenzuela-Rodríguez V.A., Ocadiz-Delgado R., Castro-Muñoz L.J., Hernández-Leyva S., Lara-Hernández G., Silva-Escobedo J.G., Vidal P.G., Sánchez-Monroy V. Association between HPV infection and prostate cancer in a Mexican population. Genet. Mol. Biol., 2018, Vol. 41, no. 4, pp. 781-789.

24. Mesri E.A., Feitelson M.A., Munger K. Human viral oncogenesis: a cancer hallmarks analysis. Cell Host Microbe, 2014, Vol. 15, no. 3, pp. 266-282.

25. Michopoulou V., Derdas S.P., Symvoulakis E., Mourmouras N., Nomikos A., Delakas D., Sourvinos G., Spandidos D.A. Detection of human papillomavirus (HPV) DNA prevalence and p53 codon 72 (Arg72Pro) polymorphism in prostate cancer in a Greek group of patients. Tumour Biol., 2014, Vol. 35, no. 12, pp. 12765-12773.

26. Minichsdorfer C. HPV-associated cancers. Memo, 2019, Vol. 12, pp. 352-356.

27. Moghoofei M., Keshavarz M., Ghorbani S., Babaei F., Nahand J.S., Tavakoli A., Mortazavi H.S., Marjani A., Mostafaei S., Monavari S.H. Association between human papillomavirus infection and prostate cancer: A global systematic review and meta-analysis. Asia Pac. J. Clin. Oncol., 2019, Vol. 15, no. 5, pp. e59-e67.

28. Murakami S., Okubo K., Tsuji Y., Sakata H., Hamada S., Hirayama R. Serum interleukin-12 levels in patients with gastric cancer. Surg. Today, 2004, Vol. 34, no. 12, pp. 1014-1019.

29. Nahand J.S., Esghaei M., Monavari S.H., Moghoofei M., Kiani S.J., Mostafaei S., Mirzaei H., Bokharaei-Salim F. The assessment of a possible link between HPV-mediated inflammation, apoptosis, and angiogenesis in Prostate cancer. Int. Immunopharmacol., 2020, Vol. 88, 106913. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106913.

30. Negin F.A. Immunotherapy of prostate cancer by a combination of treatments aiming at activation of OX40 and intratumoral production of IL-12. Amazon, 2012, Vol. 72, no. 1, pp. 12-23.

31. Okunade K.S. Human papillomavirus and cervical cancer. J. Obstet. Gynaecol., 2020, Vol. 40, no. 5, pp. 602-608.

32. Opeyemi Bello R., Willis-Powell L., James O., Sharma A., Marsh E., Ellis L., Gaston K., Siddiqui Y. Does human papillomavirus play a causative role in prostate cancer? A systematic review using Bradford Hill’s сriteria. Cancers, 2023, Vol. 15, no. 15, 3897. doi: 10.3390/cancers15153897.

33. Paz F.G., Marina V.M., Ortega A.M., González A.S., Zaragoza O.P., García A.B., Poveda K.T., Moreno J., González J.A., Marquez E.H., Morales V.B. The Relationship between the antitumor effect of the IL-12 gene therapy and the expression of Th1 cytokines in an HPV16-positive murine tumor model. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, 510846. doi: 10.1155/2014/510846.

34. Rosalik K., Tarney C., Han J. Human papilloma virus vaccination. Viruses, 2021, Vol. 13, no. 6, 1091. doi: 10.3390/v13061091.

35. Russo G., Calogero A.E., Condorelli R.A., Scalia G., Morgia G., Vignera S.L. Human papillomavirus and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Aging Male, 2020, Vol. 23, no. 2, pp. 132-138.

36. Salimu J., Webber J., Gurney M., Al-Taei S., Clayton A., Tabi Z. Dominant immunosuppression of dendritic cell function by prostate-cancer-derived exosomes. J. Extracell. Vesicles, 2017, Vol. 6, no. 1, 1368823. doi: 10.1080/20013078.2017.1368823.

37. Shariat A., Arzani P., Shirali M. Studying the association between human papillomavirus and prostate cancer by immunohistochemistry and PCR techniques in ahvaz hospitals. JSMJ, 2020, Vol. 19, no. 4, pp. 425-434.

38. Shekar A.M., Bahar B., Behbin M., Atri M., Falak R., Imani M., Danesh P. The evaluation of serum levels of IFN-γ, IL-12 and percentage of CD4+, CD8+ and NK cells in peripheral blood of metastatic, nonmetastatic breast cancer patients and normal individuals. RJMS, 2008, Vol. 14, no. 57, pp. 113-120.

39. Shi G., Edelblute C, Arpag S., Lundberg C., Heller R. IL-12 gene electrotransfer triggers a change in immune response within mouse tumors. Cancers, 201, Vol. 10, no. 12, 498. doi: 10.3390/cancers10120498.

40. Tolstov Y., Hadaschik B., Pahernik S., Hohenfellner M., Duensing S. Human papillomaviruses in urological malignancies: a critical assessment. Urol. Oncol., 2014, Vol. 32, no. 1, pp. 46.e19-e27.

41. Torres-Poveda K., Bahena-Román M., Madrid-González C., Burguete-García A., Bermúdez-Morales V.H., Peralta-Zaragoza O., Madrid-Marina V. Role of IL-10 and TGF-β1 in local immunosuppression in HPV-associated cervical neoplasia. World J. Clin. Oncol., 2014, Vol. 5, no. 4, pp. 753-763.

42. Tugues S., Burkhard S.H., Ohs I., Vrohlings M., Nussbaum K., Vom Berg J., Kulig P., Becher B. New insights into IL-12-mediated tumor suppression. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22, no. 2, pp. 237-246.

43. Usman M., Ahmad M., Hameed Y., Ahmed H., Safdar Hussain M.,Rehman J.U., Arshad R., Atif M. Identification of correlation betweenhuman papillomavirus and prostate cancer:Bradford Hill Criteria Based Evaluation. Int. J. Endorsin, 2021, pp. 248-256.

44. Videla S., Darwich L., Cañadas M., Clotet B., Sirera G. Incidence and clinical management of oral human papillomavirus infection in men: a series of key short messages. Expert Rev. Anti Infect. Ther., 2014, Vol. 12, no. 8, pp. 947-957.

45. Yang L., Xie S., Feng X., Chen Y., Zheng T., Dai M., Zhou C.k., Hu Z., Li N., Hanga D. Worldwide prevalence of human papillomavirus and relative risk of prostate cancer: A Meta-analysis. Sci. Rep., 2015, Vol. 5, 14667. doi: 10.1038/srep14667.

46. Yin X., Yan X., Yang Q., Cao H., Liang H. Antitumor mechanism of recombinant murine interleukin-12 vaccine. Cancer Biother. Radiopharm., 2010, Vol. 25, no. 3, pp. 263-268.

47. Yu L., Majerciak V., Zheng Z.-M. HPV16 and HPV18 genome structure, expression, and post-transcriptional regulation. Int. J. Mol. Sci., Vol. 23, no. 9. 4943. doi: 10.3390/ijms23094943.