Клиническое значение определения генов HLA II типа (DRB1, DQA1 и DQB1) при клещевом энцефалите

Клещевой энцефалит – это природно-очаговое заболевание, распространенное практически на всей территории Российской Федерации. В последние годы растет число очаговых форм данной инфекции. Поэтому особенно актуальны исследования, которые направлены на выявление ранних предикторов тяжести заболевания и маркеров неблагоприятного прогноза данного заболевания. Целью исследования было определение клинической значимости генов HLA II класса при клещевом энцефалите. Молекулярное типирование HLA-генов DRB1, DQA1 и DQB1 было выполнено у 75 пациентов с клещевым энцефалитом, которые находились на стационарном лечении в Кировской инфекционной больнице и центральных районных больницах Кировской области в 2020-2023 гг., и проводилось методом полимеразной цепной реакции с набором отечественных сиквенс-специфических праймеров (НПФ «ДНК-Технология», Россия). Лихорадочная форма клещевого энцефалита была отмечена у 41,3% пациентов, очаговая – у 34,7%, менингеальная – 16,0%, инаппарантная – у 8%. Для HLA-генов DRB1 группа сравнения включала 1528 практически здоровых индивидов той же популяции населения, для HLA-генов DQA1 и DQB1 – 133 человека. В исследовании был выявлен ряд генов HLA II класса, которые встречаются достоверно чаще у пациентов с КЭ в сравнении с группой контроля (DRB1*1 (χ² = 12,2; p_c < 0,01), DRB1*4 (χ² = 6,4; p_c < 0,05), DRB1*7 (χ² = 11,7; p_c < 0,01), DRB1*8 (χ² = 4,6; p_c < 0,05), DRB1*13 (χ² = 7,7; p_c < 0,01), DRB1*15 (χ² = 9,3; p_c < 0,01), DRB1*16 (χ² = 14,3; p_c < 0,01), DQA1*0102 (χ² = 7,6; p_c < 0,01), DQB1*0401-2 (χ² = 3,9; p_c < 0,05), DQB1*0502-4 (χ² = 8,1; p_c < 0,01). Среди гаплотипов HLA класса II склонность к развитию клещевого энцефалита предопределяли сочетания DRB1*08-DQA1*0401- DQB1*401/402 (χ² = 5,7; p_c < 0,05), DRB1*09-DQA1*0301-DQB1*303 (χ² = 5,7; p_c < 0,05). и DRB1*16- DQA1*0102-DQB1*502 (χ² = 7,4; p_c < 0,01). Присутствие их в фенотипе человека повышает риск возникновения КЭ в 8-9 раз. Для развития лихорадочной формы клещевого энцефалита самым неблагоприятным является носительство гена DRB1*15 (χ² = 7,8; p_c < 0,01; RR = 3,1), особенно в гомозиготном состоянии или в сочетании с DRB1*9 (DRB1*9:15 (χ² = 4,1; p_c < 0,01; RR = 22,6), DRB1*15:15 (χ² = 4,1; p_c < 0,01; RR = 22,6)). Встречаемость трехлокусных гаплотипов DRB1*09- DQA1*0301-DQB1*303 (χ² = 8,8; p_c < 0,01) и DRB1*16-DQA1*0102-DQB1*502 (χ² = 5,0; p_c < 0,05) увеличивает риск развития лихорадочной формы КЭ в 14,5 и 10,9 раза соответственно. У пациентов с менингеальной формой КЭ по сравнению со здоровыми достоверно чаще встречаются гены DRB1*08 (χ² = 12,9; p_c < 0,01), DQA1*401 (χ² = 3,9; p_c < 0,05), DQB1*401/402 (χ² = 9,1; p_c < 0,01). Наличие трехлокусного гаплотипа DRB1*16-DQA1*0102-DQB1*502 (χ² = 10,9; p_c < 0,01) увеличивает риск развития очаговой формы КЭ в 17,7 раза. Таким образом, клещевой энцефалит ассоциирован с определенными HLA-аллелям II класса, которые можно использовать как прогностический критерий для развития отдельных форм клещевого энцефалита или клещевого энцефалита в целом. 

1. Алисейчик М.П., Андреева Т.В., Рогаев Е.И. Иммуногенетические факторы нейродегенеративных заболеваний: роль HLA II класса // Биохимия, 2018. Т. 83, вып. 9. С. 1385-1398.

2. Бондаренко А.Л. HLA и болезни. Киров, 1999. 194 с.

3. Бондаренко А.Л., Тихомолова Е.Г., Зыкова И.В., Контякова Е.Л., Зянчурина Г.М. Прогностическое значение иммунорегуляторных Th1- и Тh2-цитокинов при клещевом энцефалите // Инфекционные болезни, 2011. № 1. С. 28-32.

4. Гергерт В.Я., Поспелов А.Л., Ставицкая Н.В., Кордичева С.Ю., Сороко-Новицкая А.Н., Поспелов Л.Е. Сравнение распределения генов локуса HLA-DRB1 у здоровых и больных туберкулезом детей и подростков в различных популяциях // Туберкулез и болезни легких, 2010. Т. 87, № 9. С. 29-32.

5. Зима А.П., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Жукова О.Б., Жукова Н.Г., Лепехин А.В., Радзивил Т.Т. Дисбаланс продукции и рецепции IL-2 и IL-4 при длительной антигенемии вируса клещевого энцефалита // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 389-396. doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-389-396.

6. Идрисова Ж.Р., Петрухин А.С., Учайкин В.Ф., Деконенко Е.П. Клиническое значение определения гена DRB1 главного комплекса гистосовместимости при вирусных энцефалитах // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2000. Т. 79, № 4. С. 4.

7. Колясникова Н.М., Ишмухаметов А.А., Акимкин В.Г. Современное состояние проблемы клещевого энцефалита в России и мире // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика, 2023. Т. 22, № 1. С. 104-123.

8. Крылова Н.В. История и перспективы изучения иммуногенетических аспектов патогенеза клещевого энцефалита // Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2007. № 11. С. 46-51.

9. Логинова М.А., Трофимова Н.П., Парамонов И.В. Генетические особенности популяции, проживающей на территории Кировской области // Вестник службы крови России, 2012. № 1. С. 24-28.

10. Любезнова О.Н., Бондаренко А.Л., Утенкова Е.О., Контякова Е.Л. Патоморфоз клещевого энцефалита в Кировской области // Инфекционные болезни, 2015. Т. 13, № 1. С. 46-52.

11. Максимов О.Д., Зайцева Г.А., Бутина Е.В., Загоскина Т.П., Федоровская Н.А., Копанева Т.Г. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе // Гематология и трансфузиология, 2003. Т. 43, № 1. С. 19-22.

12. Ратникова Л.И., Тер-Багдасарян Л.В., Миронов И.Л. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2002. № 5. С. 41-46.

13. Соловьева А.С. Генетический контроль иммунного ответа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2014. № 51. С. 130-136.

14. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека // Медицинская иммунология, 2001. Т. 3, № 3. С. 379-389.

15. Суслова Е.В., Хлебникова Н.В., Суетина И.Г., Иллек Я.Ю. Иммуногенетические параметры при атопическом дерматите у детей разного возраста // Вятский медицинский вестник, 2020. № 4 (68). С. 8-11.

16. Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Мокрышева Н.Г. Роль генов системы HLA: от аутоиммунный заболеваний до COVID-19 // Проблемы эндокринологии, 2020. Т. 66, № 4. С. 9-15.

17. Черницына Л.О., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Иерусалимский А.П. Иммуногенетические методы в прогнозе клинического течения клещевого энцефалита // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1990. Т. 90, № 11. С. 38-43.

18. Anzurez A., Naka I., Miki S., Nakayama-Hosoya K., Isshiki M., Watanabe Y., Nakamura-Hoshi M., Seki S., Matsumura T., Takano T., Onodera T., Adachi Y., Moriyama S., Terahara K., Tachikawa N., Yoshimura Y., Sasaki H., Horiuchi H., Miyata N., Miyazaki K., Koga M., Ikeuchi K., Nagai H., Saito M., Adachi E., Yotsuyanagi H., Kutsuna S., Kawashima A., Miyazato Y., Kinoshita N., Kouno C., Tanaka K., Takahashi Y., Suzuki T., Matano T., Ohashi J., Kawana-Tachikawa A. Association of HLA-DRB1*09:01 with severe COVID-19. HLA, 2021, Vol. 98, no. 1, pp. 37-42.

19. Atrashevskaya A.V., Ignatyev G.M., Fredeking T.M. Chages in immune parameters and their correction in human cases of tick-borne encephalitis. Clin. Exp. Immunol., 2003, Vo.131, no. 1, pp. 148-154.

20. Kovalchuka L., Eglite J., Zalite M. The frequency of HLA-DR alleles in patients with tick-borne disease from Latvia. Res. J. Infect. Dis., 2014, Vol. 2, 4. doi: 10.7243/2052-5958-2-4.

21. Kovalchuka L., Eglite J., Lucenko I., Zalite M. Associations of HLA DR molecules with Lyme borreliosis in Latvian patients. BMC Res. Notes, 2012, no. 5, 438. doi: 10.1186/1756-0500-5-438.

22. Liu J., Wei H., Liu J., Peng L., Li G., Li M., Yang L., Jiang Y., Peng F. Analysis of the association of HLA subtypes with cryptococcal meningitis in HIV-negative immunocompetent patients. Future Microbiol., 2022, Vol. 17, pp. 1231-1240.

23. Moutsianas L., Jostins L., Beecham A.H., Dilthey A.T., Xifara D.K., Ban M., Shah T.S., Patsopoulos N.A., Alfredsson L., Anderson C.A., Attfield K.E., Baranzini S.E., Barrett J., Binder T.M., Booth D., Buck D., Celius E.G., Cotsapas C., D’Alfonso S., Dendrou C.A., Donnelly P., Dubois B., Fontaine B., Fugger L., Goris A., Gourraud P. A., Graetz C., Hemmer B., Hillert J., International IBD Genetics Consortium (IIBDGC), Kockum I., Leslie S., Lill C.M., Martinelli-Boneschi F., Oksenberg J.R., Olsson T., Oturai A., Saarela J., Søndergaard H.B., Spurkland A., Taylor B., Winkelmann J., Zipp F., Haines J.L., Pericak-Vance M.A., Spencer C.C., Stewart G., Hafler D.A., Ivinson A.J., Harbo H.F., Hauser S.L., De Jager P.L., Compston A., McCauley J.L., Sawcer S., McVean G. Class II HLA interactions modulate genetic risk for multiple sclerosis Nat. Genet., 2015, Vol. 47, no. 10, pp. 1107-1113.

24. Nguyen A., David J.K., Maden S.K. Human leukocyte antigen susceptibility map for SARS-CoV-2. J. Virol., 2020, Vol. 94, no. 13, e00510-20. doi: 10.1128/JVI.00510-20.

25. Smith K.J., Pyrdol J., Gauthier L., Wiley D.C., Wucherpfennig K.W. Crystal Structure of HLA-DR2 (DRA*0101, DRB1*1501) Complexed with a Peptide from Human Myelin Basic Protein. J. Exp. Med., 1998, Vol. 188, no. 8, pp. 1511-1520.

26. Steer A.C., Falk B., Drouin E.E., Baxter-Lowe L.A., Hammer J., Nepom G.T. Binding of outer surface protein A and human lymphocyte function-associated antigen 1 peptides to HLA-DR molecules associated with antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis. Arthritis Rheum., 2003, Vol. 48, no. 2, pp. 534-540.

27. Werner J., Rivera N., Grunewald J., Eklund A., Iseda T., Darlington P., Kullberg S. HLA-DRB1 alleles associate with hypercalcemia in sarcoidosis. Respir. Med., 2021, Vol. 187, 106537. doi: 10.1016/j.rmed.2021.106537.