Цитометрические особенности клеточного компартмента иммунной системы участников современных боевых конфликтов

Пребывание в зоне боевых действий сопряжено с высоким риском развития психических нарушений. Накоплен значительный объем знаний о механизмах иммуноопосредованных реакций при развитии нейропсихической патологии, в частности посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Важная роль в развитии нейровоспаления при стрессе отводится активированным Т-регуляторным клеткам. Цель исследования – изучение показателей системы крови, цитометрических особенностей клеточного компартмента иммунной системы у участников современных военных конфликтов с наличием расстройств адаптации, ассоциированных со стрессом. Обследованы 97 ветеранов – участников современных военных конфликтов, мужского пола от 35 до 55 лет, из них 35 – ветераны специальной военной операции на Украине (СВО) – основная группа, 42 ветерана второй Чеченской военной кампании (группа сравнения), 20 человек – здоровые военнослужащие (контрольная группа). Всем проводилось патопсихологическое обследование в соответствии с клиническими рекомендациями. У 12% ветеранов СВО диагностирован ПТСР, 77% имели различные варианты невротических расстройств, связанных со стрессом и соматоформными расстройствами. В группе сравнения 2% комбатантов имели диагноз «хроническое изменение личности». Общий анализ крови проводили стандартизированным методом на гематологическом анализаторе. Иммунофенотипирование лимфоцитов с использованием проточного цитофлюориметра Navios (Beckman Coulter, США). В группе ветеранов СВО отмечены снижение степени разброса эритроцитов по объему, показателя гетерогенности и среднего объема тромбоцитов, лимфопения, моноцитоз, что отражает разнонаправленное действие регуляторов гемопоэтических клеток на отдельные линии дифференцировки мононуклеаров. Цитометрический анализ состава лимфоцитов показал снижение Т-хелперов и зрелых NK-клеток в группе ветеранов СВО, что объясняет наличие лимфопении и может свидетельствовать о дефиците адаптивного и врожденного компартментов иммунной защиты в условиях пролонгированной реакции на стресс. Установлено повышение численности ТNK и Т-регуляторных лимфоцитов, препятствующих возможности перехода иммунного ответа в аутоиммунную реакцию. При стрессе транскрипционный фактор FoxP3 участвует в повышающей регуляции индуцируемого глюкокортикоидами рецептора TNF в линии Т-регуляторных клеток, потенцируя пролиферативную активность последних. Показано снижение числа Т-хелперов и Т-регуляторных клеток с маркерами ранней и поздней позитивной активации, ограничивая развитие как аутоиммунных реакций, так и развитие стресс-индуцированного нейровоспаления. Между контрольной группой и показателями группы сравнения практически отсутствовали различия, что свидетельствует о нивелировании с течением времени остроты стресс-индуцированных нейроиммунных реакций. Индуцированное стресс-медиаторами кроветворение и опосредованное нейроиммунными влияниями изменение количественного спектра субпопуляций лимфоцитов является следствием сложного многоуровневого нейропсиходинамического процесса ЦНС, ассоциированного с клиническими формами расстройств адаптации.

1. Васильева А.В., Караваева Т.А., Лукошкина Е.П. Диагностика и терапия посттравматического стрессового расстройства в клинике пограничных расстройств и соматической медицине. В: Семенова Н.В. (сост.). Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы. Сборник методических рекомендаций. Выпуск 2. СПб.: Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2019. С. 300-324.

2. Васильева А.В., Караваева Т.А., Незнанов Н.Г., Идрисов К.А., Ковлен Д.В., Пономаренко Н.Г., Радионов Д.С., Старунская Д.А., Шойгу Ю.С. Посттравматическое стрессовое расстройство в парадигме доказательной медицины: патогенез, клиника, диагностика и терапия. СПб.: НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2022. 33 с. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://bekhterev.ru/wp-content/uploads/2023/02/metodicheskierekomendacii-ptsr_karavaeva-protokol-10-ot-22.12.2022g..pdf.

3. Верзакова Ю.А., Гиршфельд В.А. Изменение иммунного статуса в условиях стресса // Международный студенческий научный вестник, 2019. № 3. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://eduherald.ru/article/view?id=19623.

4. Зурочка А.В., Давыдова Е.В., Цитометрический анализ субпопуляционного спектра Т-лимфоцитов при ранних формах хронической ишемии мозга у ветеранов современных войн // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 1. С. 33-38. doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-33-38.

5. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург: РИО УрО РАН, 2018. 720 с.

6. Киселева Н.М., Кузьменко Л.Г., Нкане Нзола М.М. Стресс и лимфоциты // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2012. Т. 91, № 1. С. 137-143.

7. Комарова О.Н., Хавкин А.И. Взаимосвязь стресса, иммунитета и кишечной микробиоты // Педиатрическая фармакология. 2020. Т. 17, № 1. С. 18-24.

8. Крюков Е.В., Шамрей В.К. Военная психиатрия в XXI веке: современные проблемы и перспективы развития. СПб.: СпецЛит, 2022. 367 c.

9. Резник А.М. Психические расстройства у ветеранов локальных войн, перенесших черепно-мозговую травму // Health, Food and Biotechnology, 2020. Т. 2, № 1. С. 11-23.

10. Смирнова А.В., Корягина О.А. Стресс и физиологический ответ организма. Экзаменационный стресс у студентов // Международный студенческий научный вестник, 2019. № 2. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19612.

11. Сенявская Е.С. Фронтовой быт Великой Отечественной войны: структура и особенности // Вестник антропологии, 2021. № 2. С. 7-25.

12. Токарев А.Р. Нейро-цитокиновые механизмы острого стресса (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание, 2019. № 3. C. 194-204. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://elibrary.ru/zrwozp.

13. Троицкий М.С. Стресс и психопатологии // Вестник новых медицинских технологий, 2016. № 4. C. 343-352.

14. Тучина О.П., Сидорова М.В., Туркин А.В., Швайко Д.А., Шалагинова И.Г., Ваколюк И.А. Молекулярные механизмы инициации и развития нейровоспаления в модели посттравматического стрессового расстройства // Гены и клетки, 2018. Т. 13, № 2. С. 47-55.

15. Bam M., Yang X., Busbee B.P., Aiello A.E., Uddin M., Ginsberg J.P., Galea S., Nagarkatti P.S., Nagarkatti M. Increased H3K4me3 methylation and decreased miR-7113-5p expression lead to enhanced Wnt/β-catenin signaling in immune cells from PTSD patients leading to inflammatory phenotype. Mol. Med., 2020, Vol. 26, 110. doi: 10.1186/s10020-020-00238-3.

16. Bujko K., Kucia M., Ratajczak J., Ratajczak M.Z. Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (HSPCs). Adv. Exp. Med. Biol., 2019, Vol. 1201, рр. 49-77.

17. Busbee P.B., Bam M., Yang X., Abdulla O.A., Zhou J., Ginsberg J.P., Aiello A.E., Uddin M., Nagarkatti M., Nagarkatti P.S. Dysregulated TP53 among PTSD patients leads to downregulation of miRNA let-7a and promotes an inflammatory Th17 phenotype. Front. Immunol., 2022, Vol. 12, 815840. doi: 10.3389/fimmu.2021.815840.

18. Chen Y., An Q., Yang S.T., Chen Y.L., Tong L., Ji L.L. MicroRNA-124 attenuates PTSD-like behaviors and reduces the level of inflammatory cytokines by downregulating the expression of TRAF6 in the hippocampus of rats following single-prolonged stress. Exp. Neurol., 2022, Vol. 356, 114154. doi: 10.1016/j.expneurol.2022.114154.

19. Dantzer R. Role of the kynurenine metabolism pathway in inflammation-induced depression: preclinical approaches. Curr. Top. Behav. Neurosci., 2017, Vol. 31, рр. 117-138.

20. Freier E., Weber C.S., Nowottne U., Horn C., Bartels K., Meyer S., Hildebrandt Y., Luetkens T., Cao Y., Pabst C., Muzzulini J., Schnee B., Brunner-Weinzierl M.C., Marangolo M., Bokemeyer C., Deter H.C., Atanackovic D. Decrease of CD4(+)FOXP3(+) T regulatory cells in the peripheral blood of human subjects undergoing a mental stressor. Psychoneuroendocrinology, 2010, Vol. 35, no. 5, рр. 663-673.

21. Gelernter J., Sun N., Polimanti R., Pietrzak R., Levey D.F., Bryois J., Lu Q., Hu Y., Li B., Radhakrishnan K., Aslan M., Cheung K.H., Li Y., Rajeevan N., Sayward F., Harrington K., Chen Q., Cho K., Pyarajan S., Sullivan P.F., Quaden R., Shi Y., Hunter-Zinck H., Gaziano J.M., Concato J., Zhao H., Stein M.B.; Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program (#575B) and Million Veteran Program. Genome-wide association study of posttraumatic stress disorder reexperiencing symptoms in >165,000 US veterans. Nat. Neurosci., 2019, Vol. 22, no. 9, рр. 1394-1401.

22. Gerondakis S., Fulford T.S., Messina N.L., Grumont R.J. Corrigendum: NF-κB control of T cell development. Nat. Immunol., 2017, Vol. 18, no. 10, 1173. doi: 10.1038/ni1017-1173a.

23. Giotakos O. Neurobiology of emotional trauma. Psychiatriki, 2020, Vol. 31, no. 2, рр. 162-171.

24. Iqbal J., Huang G.D., Xue Y.X., Yang M., Jia X.J. The neural circuits and molecular mechanisms underlying fear dysregulation in posttraumatic stress disorder. Front. Neurosci., 2023, Vol. 17, 1281401. doi: 10.3389/fnins.2023.1281401.

25. Jenne C.N., Lee W-Y., Léger C., Kubes P. Functional innervation of hepatic iNKT cells is immunosuppressive following stroke. Science, 2011, Vol 334, no. 6052, pp. 101-105.

26. Krabbe S., Grundemann J., Luthi A. Amygdala inhibitory circuits regulate associative fear conditioning. Biol. Psychiatry, 2018, Vol. 83, no. 10, рр. 800-809.

27. Li Y., Duan W., Chen Z. Latent profiles of the comorbidity of the symptoms for posttraumatic stress disorder and generalized anxiety disorder among children and adolescents who are susceptible to COVID-19. Child Youth Serv. Rev., 2020, Vol. 116, 105235. doi: 10.1016/j.childyouth.2020.105235.

28. O’Farrell K., Harkin A. Stress-related regulation of the kynurenine pathway: Relevance to neuropsychiatric and degenerative disorders. Neuropharmacology, 2017, Vol. 112, Pt B, рр. 307-323.

29. Pasciuto E., Burton O.T., Roca C.P., Lagou V., Rajan W.D., Theys T., Mancuso R., Tito R.Y., Kouser L., Callaerts-Vegh Z., De La Fuente A.G., Prezzemolo T., Mascali L.G., Brajic A., Whyte C.E., Yshii L., MartinezMuriana A., Naughton M., Young A., Moudra A., Lemaitre P., Poovathingal S., Raes J., de Strooper B., Fitzgerald D.C., Dooley J., Liston A. Microglia require CD4 T cells to complete the fetal-to-adult transition. Cell, 2020, Vol. 182, pp. 625-640.e24.

30. Rosen V., Ayers G. An update on the complexity and importance of accurately diagnosing post-traumatic stress disorder and comorbid traumatic brain injury. Neurosci. Insights, 2020, Vol. 15, 2633105520907895. doi: 10.1177/2633105520907895.

31. Satoh M., Iwabuchi K. Immunomodulatory functions of α-GalCer and a Derivative, α-Carba-GalCer. Methods Mol. Biol., 2023, Vol. 2613, рр. 1-11.

32. Stein M.B., Levey D.F., Cheng Z., Wendt F.R., Harrington K., Pathak G.A., Cho K., Quaden R., Radhakrishnan K., Girgenti M.J., Ho Y.A., Posner D., Aslan M., Duman R.S., Zhao H. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program (no. 575B); VA Million Veteran Program; Polimanti R., Concato J., Gelernter J. Genome-wide association analyses of post-traumatic stress disorder and its symptom subdomains in the Million Veteran Program. Nat. Genet., 2021, Vol. 53, no. 2, рр. 174-184.

33. Tang W., Wang Y., Lu L., Lu Y., Xu J. Post-traumatic growth among 5195 adolescents at 8.5 years after exposure to the Wenchuan earthquake: roles of post-traumatic stress disorder and self-esteem. J. Health Psychol., 2021, Vol. 26, рр. 2450-2459.

34. Xu Z., Zhang X., Chang H., Kong Y., Ni Y., Liu R., Zhang X., Hu Y., Yang Z., Hou M., Mao R., Liu W.T., Du Y., Yu S., Wang Z., Ji M., Zhou Z. Rescue of maternal immune activation-induced behavioral abnormalities in adult mouse offspring by pathogen-activated maternal Treg cells Nat. Neurosci., 2021, Vol. 24, pp. 818-830.

35. Yan Y., Ramanan D., Rozenberg M., McGovern K., Rastelli D., Vijaykumar B., Yaghi O., Voisin T., Mosaheb M., Chiu I., Itzkovitz S., Rao M., Mathis D., Benoist C. Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gute. Immunity, 2021, Vol. 54, no. 3, pp. 499-513.e5.

36. Yuan M., Liu B., Yang B., Dang W., Xie H., Lui S., Qiu C., Zhu H., Zhang W. Dysfunction of default mode network characterizes generalized anxiety disorder relative to social anxiety disorder and post-traumatic stress disorder. J. Affect. Disord., 2023, Vol. 334, рр. 35-42.

37. Yshii L., Pasciuto E., Bielefeld P., Mascali L., Lemaitre P., Marino M., Dooley J., Kouser L., Verschoren S., Lagou V., Kemps H., Gervois P., de Boer A., Burton O.T., Wahis J., Verhaert J., Tareen S.H.K., Roca C.P., Singh K., Whyte C.E., Kerstens A., CallaertsVegh Z., Poovathingal S., Prezzemolo T., Wierda K., Dashwood A., Xie J., vanWonterghem E., Creemers E., Aloulou M., Gsell W., Abiega O., Munck S., Vandenbroucke R.E., Bronckaers A., Lemmens R., De Strooper B., Van Den Bosch L., Himmelreich U., Fitzsimons C.P., Holt M.G., Liston A. Astrocytetargeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation. Nat. Immunol., 2022, Vol. 23, no. 6, pp. 878-891.

38. Zhao J.L., Baltimore D. Regulation of stress-induced hematopoiesis. Curr. Opin. Hematol., 2015, Vol. 22, no. 4, рp. 286-292.

39. Zhao J.L., Ma C., O’Connell R.M., Mehta A., diLoreto R., Heath J.R., Baltimore D. Conversion of danger signals into cytokine signals by hematopoietic stem and progenitor cells for regulation of stress-induced hematopoiesis. Cell Stem Cell, 2014, Vol. 14, no. 4, рр. 445-459.