Индуцирующая роль тимуса в процессе старения организма

Процесс старения следует рассматривать с точки зрения участия в нем всех гомеостатических систем организма, учитывая их разнозначимость для существования самого организма и принимая во внимание разновременность включения в процесс их возрастных изменений. По-видимому, следует обратить внимание на литературные данные о возрастных изменениях функциональной активности иммунной системы, которая практически равна нулю при рождении человека, достигает максимума в возрасте около 40-50 лет и значительно снижается в процессе старения организма. Именно с последним этапом возрастных изменений функциональной активности иммунной системы обоснованно связываются практически все наиболее социально значимые заболевания современного человека: онкологические, аутоиммунные, аллергические заболевания, сердечно-сосудистые и другие. До сих пор, наверное, нет единого мнения о том: старение – это болезнь или не болезнь, а так, некий естественный, временной износ «биологической машины». Во всяком случае, необходимо подчеркнуть, что одним из первых органов, где начинают регистрироваться возрастные изменения негативного характера, является тимус, один из двух центральных органов иммунной системы. Второй центральный орган – костный мозг. Возрастные изменения в тимусе не носят характер «все или ничего», «сейчас или никогда», они характеризуются в норме постепенным снижением производства клеток в тимусе с изменением их качественных характеристик, а значит, это несомненно будет сказываться в той или степени на показателях активности иммунной системы в сторону их негативных проявлений. Хроническое воспаление, один из значимых признаков процесса старения, участвует и в ускорении возрастной инволюции тимуса, и в повреждении ниши с располагающимися в ней стволовыми кроветворными клетками. Главным механизмом в нарушениях функциональной активности тимуса является нарушение центральной толерантности с миграцией из тимуса на периферию Т-клеток, миновавших (обманувших) негативную селекцию в силу различных причин. Необходимо разрабатывать новые подходы к оценке функциональных показателей тимуса с особым вниманием на поиски терапевтических воздействий на них с целью сохранить функциональную активность иммунной системы на высоком уровне в течение длительного времени.

1. Belkaid Y., Rouse B.T. Natural regulatory T cells in infectious disease. Nat. Immunol., 2005, Vol. 6, no. 4, pp. 353-360.

2. Bredenkamp N., Nowell C.S., Blackburn C.C. Regeneration of the aged thymus by a single transcription factor. Development, 2014, Vol. 141, no. 8, pp. 1627-1637.

3. Chen W., Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat. Rev. Immunol., 2016, Vol. 16, no. 12, pp. 723-740.

4. Elyahu Y., Hekselman I., Eizenberg-Magar I., Berner O., Strominger I., Schiller M., Mittal K., Nemirovsky A., Eremenko E., Vital A., Simonovsky E., Chalifa-Caspi V., Friedman N., Yeger-Lotem E., Monsonego A., Elyahu Y., Monsonego A. Aging promotes reorganization of the CD4 T cell landscape toward extreme regulatory and effector phenotypes. Sci. Adv., 2019, Vol. 5, no. 8, eaaw8330. doi: 10.1126/sciadv.aaw8330.

5. Elyahu Y., Monsonego A. Thymus involution sets the clock of the aging T-cell landscape: Implications for declined immunity and tissue repair. Ageing Res. Rev., 2021, Vol. 65, 101231. doi: 10.1016/j.arr.2020.101231.

6. Ernszt D., Banfai K., Kellermayer Z., Pap A., Lord J.M., Pongracz J.E., Kvell K. PPARgamma deficiency counteracts thymic senescence. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 1515. doi: 10.3389/fimmu.2017.01515.

7. Kellogg C., Equils O. The role of the thymus in COVID-19 disease severity: implications for antibody treatment and immunization. Hum. Vaccin. Immunother., 2021, Vol. 17, no. 3, pp. 638-643.

8. Kraczyk B., Remus R., Hardt C. CD49d Treg cells with high suppressive capacity are remarkably less efficient on activated CD45RA-than on naive CD45RA+ Teff cells. Cell Physiol. Biochem., 2014, Vol. 34, no. 2, pp. 346-355.

9. Lages C.S., Suffia I., Velilla P.A., Huang B., Warshaw G., Hildeman D.A., Belkaid Y., Chougnet C. Functional regulatory T cells accumulate in aged hosts and promote chronic infectious disease reactivation. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 3, pp. 1835-1848.

10. Lepletier A., Hun M.L., Hammett M.V., Wong K., Naeem H., Hedger M., Loveland K., Chidgey A.P. Interplay between follistatin, activ in A, and BMP4 signaling regulates postnatal thymic epithelial progenitor cell differentiation during aging. Cell Rep., 2019, Vol. 27, no. 13, pp. 3887-3901.

11. Lim S.O., Li C.W., Xia W., Cha J.H., Chan L.C., Wu Y., Chang S.S., Lin W.C., Hsu J.M., Hsu Y.H., Kim T., Chang W.C., Hsu J.L., Yamaguchi H., Ding Q., Wang Y., Yang Y., Chen C.H., Sahin A.A., Yu D., Hortobagyi G.N., Hung M.C. Deubiquitination and Stabilization of PD-L1 by CSN5. Cancer Cell., 2016, Vol. 30, no. 6, pp. 925-939.

12. Nanda N.K., Apple R., Sercarz E. Limitations in plasticity of the T-cell receptor repertoire. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1991, Vol. 88, no. 21, pp. 9503-9507.

13. Naylor K., Li G., Vallejo A.N., Lee W-W., Koetz K., Bryl E., Witkowski J., Fulbright J., Weyand C.M., Goronzy J.J. The influence of age on T cell generation and TCR diversity. J. Immunol., 2005, Vol. 174, no. 11, pp. 7446-7452.

14. Nishioka T., Shimizu J., Iida R., Yamazaki S., Sakaguchi S. CD4+CD25+Foxp3+ T cells and CD4+CD25-Foxp3+T cells in aged mice. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 11, pp. 6586-6593.

15. Raynor J., Sholl A., Plas D.R., Bouillet P., Chougnet C.A., Hildeman D.A. IL-15 fosters age-driven regulatory T cell accrual in the face of declining IL-2 levels. Front. Immunol., 2013, Vol. 4, 161. doi: 10.3389/fimmu.2013.00161.

16. Rosenkranz D., Weyer S., Tolosa E., Gaenslen A., Berg D., Leyhe T., Gasser T., Stoltze L. Higher frequency of regulatory T cells in the elderly and increased suppressive activity in neurodegeneration. J. Neuroimmunol., 2007, Vol. 188, no. 1-2, pp. 117-127.

17. SantamariaJ.C., Borelli A., Irla M. Regulatory T cell heterogeneity in the thymus: impact on their functional activities. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 643153. doi: 10.3389/fimmu.2021.643153.

18. Srinivasan J., Lancaste J., Singarapu N., Hale L., Ehrlich L., Richie E. Age-related changes in thymic central tolerance. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 676236. doi: 10.3389/fimmu.2021.676236.

19. Thiault N., Darrigues J., Adoue V., Gros M., Binet B., Perals C., Leobon B., Fazilleau N., Joffre O.P., Robey E.A., van Meerwijk J.P.M., Romagnoli P. Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors. Nat. Immunol., 2015, Vol. 16, no. 6, pp. 628-634.

20. Vobořil M., Brabec T., Dobeš .J, Šplíchalová I., Březina J., Čepková A., Dobešová M., Aidarova A., Kubovčiak J., Tsyklauri O., Štěpánek O., Beneš V., Sedláček R., Klein L., Kolář M., Filipp D. Toll-like receptor signaling in thymic epithelium controls monocyte-derived dendritic cell recruitment and Treg generation. Nat. Commun., 2020, Vol. 11, no. 1, 2361. doi: 10.1038/s41467-020-16081-3.

21. WehrensE.J., Vaster S.J., Mijnheer G., Meerding J., Klein M., Wulffraat N.M., Prakken B.J., van Wijk F. Antitumor necrosis factor α targets protein kinase B/c-Akt-induced resistance of effector cells to suppression in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum., 2013, Vol. 65, no. 12, pp. 3279-3284.

22. Yang H., Youm Y.H., Dixit V.D. Inhibition of thymic adipogenesis by caloric restriction is coupled with reduction in age-related thymic involution. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 5, pp. 3040-3052.

23. Youm Y.H., Yang H., Sun Y., Smith R.G., Manley N.R., Vandanmagsar B., Dixit V.D. Deficient ghrelin receptor-mediated signaling compromises thymic stromal cell microenvironment by accelerating thymic adiposity. J. Biol. Chem., 2009, Vol. 284, no. 11, pp. 7068-7077.