ВЛИЯНИЕ IL-4 НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА STAT6 В ЛИМФОЦИТАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Резюме. Цель исследования – изучить уровни STAT6 и pSTAT6 в условиях влияния IL-4 у больных бронхиальной астмой (БА). Обследовано 10 практически здоровых лиц и 33 больных аллергической и неаллергической БА различной степени тяжести. Для активации применяли IL-4 (Sigma Aldrich, США) в концентрации 10 нг/мл в течение 1 ч. Применяли методику Western blotting в соответствии со стандартным протоколом (Amersham) с использованием соответствующих антител: анти-STAT6, анти-pSTAT6 (Cell Signaling). Уровень белка стандартизировали по β-актину (Cell Signaling, USA). В условиях активации IL-4 выявлено нарастание уровня активированного pSTAT6 (фосфорилированной формы) в лимфоцитах периферической крови у больных БА во всех группах, более выраженное при аллергической, нежели при неаллергической БА. Уровни экспрессии STAT6 в лимфоцитах периферической крови у больных с тяжелым течением БА были достоверно выше, чем при среднетяжелой БА. Выявлено активирующее влияние IL-4 на уровень транскрипционного фактора рSTAT6, наиболее выраженное при аллергической форме БА. Уровень транскрипционного фактора STAT6 может служить показателем тяжести заболевания. Работа в 2008 году поддержана грантом по итогам конкурса научных работ молодых ученых СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова на «Стипендию года» за 2007 год.

1. Лимфоциты: методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Клауса. – М.: Мир, 1990. – 395 с.

2. Минеев В.Н., Нестерович И.И., Лалаева Т.М., Иванова В.В., Яблонская В.Н., Булатова Н.Ю., Лукашевская Н.Н., Сорокина Л.Н., Рабик Ю.Д., Супранович И.Ю., Волченкова О.С., Болотина Н.В. Сигнальные системы при бронхиальной астме // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. – 2001. – Т. 8, № 1. – С. 17-21.

3. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии (Часть I) // Аллергология. – 2005. – № 4. – С. 38-44.

4. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии: механизмы негативной регуляции (Часть II) // Аллергология. – 2006. – № 1. – С. 49-55.

5. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. – 2007. – Т. 9, № 4-5. – С. 405-410.

6. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунологические механизмы аллергических реакций. // Общая аллергология. – Т. 1. – СПб., 2001. – С. 169-381.

7. Biola A., Andreau K., David M., Sturm M., Haake M., Bertoglio J., Pallardy M. The glucocorticoid receptor and STAT6 physically and functionally interact in T-lymphocytes // FEBS Letters – 2000. – Vol. 487. – P. 229-233.

8. Caramori G., Lim S., Ito K., Tomita K., Oates T., Jazrawi E., Chung K.F., Barnes P.J., Adcock I.M. Expression of GATA family of transcription factors in T-cells, monocytes and bronchial biopsies // Eur. Respir. J. – 2001. – Vol. 18. – P. 466-473.

9. Christodoulopoulos P., Cameron L., Nakamura Y., Lemi re C., Muro S., Dugas M., Boulet L-P., Laviolette M., Olivenstein R., Hamid Q. Th2 cytokine-associated transcription factors in atopic and nonatopic asthma: evidence for differential signal transducer and activator of transcription 6 expression // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001. – Vol. 107, N 4. – P. 586–591.

10. Chung K. F., Barnes P. J. Cytokines in asthma // Thorax. – 1999. – Vol. 54. – P. 825-857.

11. Darnell J.E., Kerr I.M., Stark G.R. Jak –STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins // Science. – 1994. – Vol. 64. – Р. 1415-1421.

12. Diel F., Borck H., Horr B. Distinct responses to histamine of STAT1 and STAT6 phosphoregulation in human T helper lymphocytes // Inflamm. Res. – 2004. – Vol. 53., N 1. – P. 19-20.

13. Herrick Ch.A., Bottomly K. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma // Nature Reviews / Immunology. – 2003. – Vol. 3. – P. 1-8.

14. Kaplan M.H., Schindler U., Smiley S.T., Grusby M.J. Stat6 is required for mediating responses to IL-4 and for development of Th2 cells // Immunity. – 1996. – Vol. 4. – P. 313-319.

15. Kharmate G., Liu Z., Patterson E., Khan M.M. Histamine affects STAT6 phosphorylation via its effects on IL-4 secretion: role of H1 receptors in the regulation of IL-4 production // Int. Immunophrmacol. – 2007. – Vol.7, N 3. – P. 277–286.

16. Kuperman D., Schofield B., Wills-Karp M., Grusby M.J. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (Stat6)-deficient mice are protected from antigen-induced airway hyperresponsiveness and mucus production // J. Exp. Med. – 1998. – Vol.187. – P. 939-948.

17. Leonard C., Tormey V., Burke C., Poulter L.W. Allergen-induced cytokine production in atopic disease and its relationship to disease severity // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 1997. – Vol. 17. – P. 368 - 375.

18. Mullings, R.E., Wilson S.J., Puddicombe S.M., Lordan J.L., Bucchieri F., Djukanović R., Howarth P.H., Harper S., Holgate S.T., Davies D.E. Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT - 6) expression and function in asthmatic bronchial epithelium // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001. – Vol. 108, N 5. – P. 832-838.

19. Murray P.J. The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration // J. Immunol. – 2007. – Vol. 178. – P. 2623-2629.

20. Nelson G., Wilde G.J.C., Spiller D.G., Kennedy S.M., Ray D.W., Sullivan E., Unitt J.F., White R.H. NF-kB signalling is inhibited by glucocorticoid receptor and STAT6 via distinct mechanisms // Journal of Cell Science – 2003. – Vol.116. – P. 2495 - 2503.

21. O’Shea J. J., Park H., Pesu M., Borie D., Changelian P. New strategies for immunosuppression: interfering with cytokines by targeting the Jak –Stat pathway // Curr. Opin. Rheumatol. – 2005. – Vol. 17, N 3. – P. 305-311.

22. Pernis A.B., Rothman P.B. JAK-STAT signaling in asthma // J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 109, N 10. – P. 1279-1283.

23. Rawlings J.S., Rosler K.M., Harrison D.A. The JAK-STAT signaling pathway // J. Cell Science. – 2004. – Vol. 117. – P. 1281-1283.

24. Shi H.Z., Deng J.M., Xu H., Nong Z.X., Xiao C.Q., Liu Z.M., Qin S.M., Jiang H.X., Liu G.N., Chen Y.Q. Effect of inhaled interleukin-4 on airway hyperreactivity in asthmatics // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – Vol. 157. – P. 1818-1821.

25. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system // Nature. – 2003. – Vol. 3. – P. 900-911.

26. Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. // J. Respir. Res. – 2001. – Vol. 2. – P. 66-70.

27. Walker C., Bauer W., Braun R.K., Menz G., Braun P., Schwarz F., Hansel T.T., Villiger B. Activated T cells and cytokines in bronchoalveolar lavages from patients with various lung diseases associated with Eosinophilia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1994. – Vol. 150. – P. 1038-1048.