Влияние воспаления на течение асептического некроза головки бедренной кости в эксперименте

Асептический некроз головки бедренной кости представляет собой стадийный процесс, при котором остеодеструкция сменяется остеорепарацией. Исход данного заболевания может характеризоваться тяжелой дисконгруэнтностью области тазобедренного сустава, инвалидностью больного. В последнее время значительно возрос интерес к изучению молекулярно-клеточных механизмов нарушения костного гомеостаза и способов его коррекции. Ряд исследований продемонстрировали роль неспецифического воспаления в патогенезе асептического некроза, однако требуется более детальное изучение динамики изменения активности сигнальных путей остеогенеза. Целью настоящего исследования являлась оценка роли молекулярных паттернов развития воспаления и остеогенеза в течение асептического некроза головки бедренной кости в модельном эксперименте. Проведена хирургическая индукция асептического некроза головки бедренной кости у 16 крыс, которые выводились из эксперимента по 4 особи каждые 2 недели в течение 8 недель. Исследована экспрессия генов, кодирующих белки, участвующие в регуляции остеогенеза, методом кПЦР с обратной транскрипцией, а также концентрация белков VCAM1, MMP9 методом иммуноблотинга. Результаты исследования продемонстрировали гетерогенность динамики изменений молекулярно-клеточных нарушений регуляции костного гомеостаза в патогенезе асептического некроза. Так, первые две недели после хирургической индукции в качестве предикторных факторов определялась экспрессия гена HIF1α и TNFα, а также концентрация белков MMP9 и VCAM1. Через 1 месяц в качестве протекторов выступали концентрация белка VCAM1 и экспрессия гена TNFα, а предикторов – ген IL6 и белок MMP9. Через 6 недель развитию асептического некроза способствовала экспрессия гена IL4, а через 8 недель – гена IL6. Таким образом, важная роль в регуляции остеорезорбции принадлежит неспецифическому воспалению, триггером которого может служить острая тканевая гипоксия. Значимое влияние процесса воспаления сохраняется до 8 недель после манифестации аваскулярного некроза головки бедренной кости. Патогенез костной деструкции связан не только с усилением активности остеокластогенеза, но и снижением интенсивности остеобластогенеза. При этом ведущий молекулярно-клеточный патологический паттерн нарушения костного гомеостаза меняется в зависимости от стадии течения асептического некроза.

1. Гребенникова T.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Канонический сигнальный путь Wnt/β-катенин: от истории открытия до клинического применения // Терапевтический архив, 2016. № 10. С. 74-81.

2. Заковряшина И.Н., Суроедов В.А., Хаишева Л.А., Шлык С.В., Самакаев, А.С. Изучение маркеров системного воспаления (матриксной металлопротеиназы-9, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента st на госпитальном и амбулаторном этапах // CardioСоматика, 2021. Т. 12, № 3. С. 124-131.

3. Камилов Ф.Х., Фаршатова Е.Р., Еникеев Д.А. Клеточно-молекулярные механизмы ремоделирования костной ткани и ее регуляция // Фундаментальные исследования, 2014. № 7. С. 836-842.

4. Adapala N.S., Kim H.K.W. Comprehensive genome-wide transcriptomic analysis of immature articular cartilage following ischemic osteonecrosis of the femoral head in piglets. PLoS One, 2016, Vol. 11, no. 4, e0153174. doi:10.1371/journal.pone.0153174.

5. Adapala N.S., Yamaguchi R., Phipps M., Aruwajoye O., Kim H.K.W. Necrotic bone stimulates proinflammatory responses in macrophages through the activation of toll-like receptor 4. Am. J. Pathol., 2016, Vol. 186, no. 11, pp. 2987-2999. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.06.024.

6. Amarasekara D.S., Yun H., Kim S., Lee N., Kim H., Rho J. Regulation of osteoclast differentiation by cytokine networks. Immune Netw, 2018, Vol. 18, no. 1, e8. doi: 10.4110/in.2018.18.e8.

7. Chen D., Zhang X., Guo Y., Shi S., Mao X., Pan X., Cheng T. MMP-9 inhibition suppresses wear debrisinduced inflammatory osteolysis through downregulation of RANK/RANKL in a murine osteolysis model. Int. J. Mol. Med., 2012, Vol. 30, no. 6, pp. 1417-1423.

8. Guo Q., Yang J., Chen Y., Jin X., Li Z., Wen X., Wang Y. Salidroside improves angiogenesis-osteogenesis coupling by regulating the HIF-1α/VEGF signalling pathway in the bone environment. Eur. J. Pharmacol., 2020, Vol. 884, 173394. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173394.

9. Gkouveris I., Hadaya D., Soundia A., Bezouglaia O., Chau Y., Dry S.M., Pirih F.Q., Aghaloo T.L., Tetradis S. Vasculature submucosal changes at early stages of osteonecrosis of the jaw (ONJ). Bone, 2019, Vol. 123, pp. 234-245.

10. Hatori A., Fujii Y., Kawase-Koga Y., Ogasawara T., Chikira J., Minami S., Chikazu D. VCAM-1 and GFPT-2: Predictive markers of osteoblast differentiation in human dental pulp stem cells. Bone, 2023, Vol. 166, 116575. doi: 10.1016/j.bone.2022.116575.

11. Kamiya N., Shafer S., Oxendine I., Mortlock D.P., Chandler R.L., Oxburgh L., Kim H.K. Acute BMP2 upregulation following induction of ischemic osteonecrosis in immature femoral head. Bone, 2013, Vol. 53, no. 1, pp. 239-247.

12. Kim H.K.W., Wiesman K.D., Kulkarni V., Burgess J., Chen E., Brabham C., Ikram H., Du J., Lu A., Kulkarni A.V., Dempsey M., Herring J.A. Perfusion MRI in early stage of legg-calvé-perthes disease to predict lateral pillar involvement: a preliminary study. J. Bone Joint Surg., 2014, Vol. 96, no. 14, pp. 1152-1160.

13. Lieu S., Hansen E., Dedini R., Behonick D., Werb Z., Miclau T., Colnot C. Impaired remodeling phase of fracture repair in the absence of matrix metalloproteinase-2. Dis. Model. Mech., 2011, Vol. 4, no. 2, pp. 203-211.

14. Lu X., Mu E., Wei Y., Riethdorf S., Yang Q., Yuan, M., Yan J., Kang, Y. VCAM-1 promotes osteolytic expansion of indolent bone micrometastasis of breast cancer by engaging α4β1-positive osteoclast progenitors. Cancer Cell, 2011, Vol. 20, no. 6, pp. 701-714.

15. Malhotra S., Kincade P.W. Canonical Wnt pathway signaling suppresses VCAM-1 expression by marrow stromal and hematopoietic cells. Exp. Hematol., 2009, Vol. 37, no. 1, pp. 19-30.

16. Nyman J.S., Lynch C.C., Perrien D.S., Thiolloy S., O’Quinn E.C., Patil C.A., Mundy G.R. Differential effects between the loss of MMP-2 and MMP-9 on structural and tissue-level properties of bone. J. Bone Miner. Res., 2011, Vol. 26, no. 6, pp. 1252-1260.

17. Samara S., Dailiana Z., Chassanidis C., Koromila T., Papatheodorou L., Malizos K.N., Kollia P. Expression profile of osteoprotegerin, RANK and RANKL genes in the femoral head of patients with avascular necrosis. Exp. Mol. Pathol., 2014, Vol. 96, no. 1, pp. 9-14.

18. Sun Z., Zeng J., Wang W., Jia X., Wu Q., Yu D., Mao Y. Magnoflorine suppresses MAPK and NF-κB signaling to prevent inflammatory osteolysis induced by titanium particles in vivo and osteoclastogenesis via RANKL in vitro. Front. Pharmacol., 2020, Vol. 11, 389. doi: 10.3389/fphar.2020.00389.

19. Wang X., Yu Y. Y., Lieu S., Yang F., Lang J., Lu C., Werb Z., Colnot C. MMP9 regulates the cellular response to inflammation after skeletal injury. Bone, 2013, Vol. 52, no. 1, pp. 111-119.

20. Xiang X., Pathak J.L., Wu W., Li J., Huang W., Wu Q., Xin M., Wu Y., Huang Y., Ge L., Zeng, S. Human serum-derived exosomes modulate macrophage inflammation to promote VCAM1-mediated angiogenesis and bone regeneration. J. Cell. Mol. Med., 2023, Vol. 27, no. 8, pp. 1131-1143.

21. Yellowley C.E., Genetos D.C. Hypoxia signaling in the skeleton: implications for bone health. Curr. Osteoporos. Rep., 2019, Vol. 17, pp. 26-35.

22. Zhang H., Liu L., Jiang C., Pan K., Deng J., Wan C. MMP9 protects against LPS-induced inflammation in osteoblasts. Innate Immun., 2020, Vol. 26, no. 4, pp. 259-269.