Оценка локального профиля цитокинов, экспрессируемых нативными клапанами сердца, полученными от пациентов с инфекционным эндокардитом

Инфекционный эндокардит характеризуется дисфункцией клапанов сердца и вносит значительный вклад в структуру заболеваемости и смертности среди всех патологий сердечно-сосудистой системы. Иммунный ответ играет важную роль в патофизиологии данного заболевания. Структурные модификации в генах, кодирующих молекулы, вовлеченные в иммунный ответ, а также изменение их экспрессии, могут приводит к изменению функциональной активности и количества синтезируемых белков, что, в свою очередь, оказывает влияние на эффективности иммунного ответа. Целью исследования стала оценка локального профиля цитокинов, экспрессируемых нативными клапанами сердца, полученными от пациентов с инфекционным эндокардитом в процессе кардиохирургического вмешательства.
Профиль секретируемых цитокинов изучали в нативных клапанах сердца, полученных от 4 пациентов с инфекционным эндокардитом (экспериментальная группа) и 10 пациентов с ревматической болезнью сердца (контрольная группа) методом дот-блоттинга с использованием наборов Proteome Profiler™ Human Cytokine Array Kit (ARY005B). Результаты дот-блоттинга подтверждали путем оценки уровня экспрессии соответствующих генов с помощью количественной полимеразной цепной реакции после обратной транскрипции с использованием праймеров, синтезированных компанией «Евроген» (Москва, Россия).
Белки MIF, PAI-1, ICAM-1 и CXCL12 обнаружены в образцах нативных клапанов как экспериментальной, так и контрольной групп. В результате полуколичественного анализа установлено, что клапаны, пораженные инфекционным эндокардитом, характеризовались четырехкратным повышением секреции PAI-1 и двухкратным снижением секреции молекул ICAM-1 и CXCL12 по сравнению с контрольной группой. MIF экспрессировался на одном и том уже уровне в обеих изученных группах. Белки IL-1ra, IL-6, IL-8, IL-16, CCL4, CCL5 и CXCL1 обнаружены только в клапанах, пораженных инфекционным эндокардитом. Кроме того, показано, что экспериментальная группа характеризовалась повышением экспрессии генов MIF, IL6, IL8; а также снижением уровня мРНК генов PAI1, IL1RA и CXCL1 относительно контроля.
Таким образом, нативные клапаны сердца, пораженные инфекционным эндокардитом, характеризуются развитием локального воспаления, вызванного патогенной бактериемией, и активной неоваскуляризацией. 

1. Завырылина И.Н., Барбараш Н.А., Начева Л.В. Паразитарные поражения сердца // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, 2012. № 2. С.60-63.

2. Синицкий М.Ю., Асанов М.А., Тхоренко Б.А., Одаренко Ю.Н., Понасенко А.В. Микрофлора периферической крови пациентов с инфекционным эндокардитом // Клиническая лабораторная диагностика, 2018. Т. 63, № 10. С. 636-640.

3. Appay V., Rowland-Jones S.L. RANTES: a versatile and controversial chemokine. Trends Immunol., 2001, Vol. 22, no. 2, pp. 83-87.

4. Araújo I.R., Ferrari T.C., Teixeira-Carvalho A., Campi-Azevedo A.C., Rodrigues L.V., Guimarães Júnior M.H., Barros T.L., Gelape C.L., Sousa G.R., Nunes M.C. Cytokine signature in infective endocarditis. PLoS One, 2015, Vol. 10, no. 7, e0133631. doi: 10.1371/journal.pone.0133631.

5. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2002, Vol. 13, no. 4-5, pp. 323-340.

6. Baddour L.M., Wilson W.R., Bayer A.S., Fowler V.G., Tleyjeh I.M., Rybak M.J., Barsic B., Lockhart P.B., Gewitz M.H., Levison M.E., Bolger A.F., Steckelberg J.M., Baltimore R.S., Fink A.M., O’Gara P., Taubert K.A. Infective endocarditis in adults: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare professionals from the american heart association. Circulation, 2015, Vol. 132, no. 15, pp. 1435-1486.

7. Bone R.C. Modulators of coagulation. A critical appraisal of their role in sepsis. Arch. Intern. Med., 1992, Vol. 152, no. 7, pp. 1381-1389.

8. Bustamante J., Arévalo A., Tamayo E., Sarria C., Aguilar-Blanco E.M., Heredia M., Almansa R., Rico L., Iglesias V., Bermejo-Martin J.F. Cytokine profiles linked to fatal outcome in infective prosthetic valve endocarditis. APMIS, 2014, Vol. 122, no. 6, pp. 526-529.

9. Bustin S.A., Benes V., Garson J.A., Hellemans J., Huggett J., Kubista M., Mueller R., Nolan T., Pfaffl M.W., Shipley G.L., Vandesompele J., Wittwer C.T. The MIQE Guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments. Clin. Chem., 2009, Vol. 55, no. 4, pp. 611-622.

10. Buyukasýk N.S., Ileri M., Alper A., Senen K., Atak R., Hisar I., Yetkin E., Turhan H., Demirkan D. Increased blood coagulation and platelet activation in patients with infective endocarditis and embolic events. Clin. Cardiol., 2004, Vol. 27, no. 3, pp. 154-158.

11. Clark B.C., Krishnan A., McCarter R., Scheel J., Sable C., Beaton A. Using a low-risk population to estimate the specificity of the World Heart Federation criteria for the diagnosis of rheumatic heart disease. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2016, Vol. 29, no. 3, pp. 253-258.

12. Diab M., Tasar R., Sponholz C., Lehmann T., Pletz M.W., Bauer M., Brunkhorst F.M., Doenst T. Changes in inflammatory and vasoactive mediator profiles during valvular surgery with or without infective endocarditis: A case control pilot study. PLoS One, 2020, Vol. 15, no. 2, e0228286. doi: 10.1371/journal.pone.0228286.

13. Gewitz M.H., Baltimore R.S., Tani L.Y., Sable C.A., Shulman S.T., Carapetis J., Remenyi B., Taubert K.A., Bolger A.F., Beerman L., Mayosi B.M., Beaton A., Pandian N.G., Kaplan E.L. American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Revision of the Jones criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever in the era of doppler echocardiography: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2015, Vol. 131, no. 20, pp. 1806-1818.

14. Golias C., Batistatou A., Bablekos G., Charalabopoulos A., Peschos D., Mitsopoulos P., Charalabopoulos K. Physiology and pathophysiology of selectins, integrins, and IgSF cell adhesion molecules focusing on inflammation. A paradigm model on infectious endocarditis. Cell Commun. Adhes., 2011, Vol. 18, no. 3, pp. 19-32.

15. Grammer J.B., Eichinger W.B., Bleiziffer S., Benz M.R., Lange R., Bauernschmitt R. Valvular chondromodulin-1 expression is downregulated in a rabbit model of infective endocarditis. J. Heart Valve Dis., 2007, Vol. 16, no. 6, pp. 623-630.

16. Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F., Dulgheru R., El Khoury G., Erba P.A., Iung B., Miro J.M., Mulder B.J., Plonska-Gosciniak E., Price S., Roos-Hesselink J., Snygg-Martin U., Thuny F., Tornos Mas P., Vilacosta I., Zamorano J.L. ESC Scientific Document Group, 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: the Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur. Heart J., 2015, Vol. 36, no. 44, pp. 3075-3128.

17. Korbecki J., Barczak K., Gutowska I., Chlubek D., Baranowska-Bosiacka I. CXCL1: gene, promoter, regulation of expression, mRNA stability, regulation of activity in the intercellular space. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 2, 792. doi: 10.3390/ijms23020792.

18. Maghazachi A.A., Al-Aoukaty A., Schall T.J. CC chemokines induce the generation of killer cells from CD56+ cells. Eur. J. Immunol., 1996, Vol. 26, no. 2, pp. 315-319.

19. Malik M., Chen Y.Y., Kienzle M.F., Tomkowicz B.E., Collman R.G., Ptasznik A. Monocyte migration and LFA-1-mediated attachment to brain microvascular endothelia is regulated by SDF-1 alpha through Lyn kinase. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 7, pp. 4632-4637.

20. Marques R.E., Guabiraba R., Russo R.C., Teixeira M.M. Targeting CCL5 in inflammation. Expert Opin. Ther. Targets, 2013, Vol. 17, no. 12, pp. 1439-1460.

21. Mathy N.L., Scheuer W., Lanzendörfer M., Honold K., Ambrosius D., Norley S., Kurth R. 2000 Interleukin-16 stimulates the expression and production of pro-inflammatory cytokines by human monocytes. Immunology, 2000, Vol. 100, no. 1, pp. 63-69.

22. Maurer M., von Stebut E. Macrophage inflammatory protein-1. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2004, Vol. 36, no. 10, pp. 1882-1886.

23. Menten P., Wuyts A., Van Damme J. Macrophage inflammatory protein-1. Cytokine Growth Factor Rev., 2002, Vol. 13, no. 6, pp. 455-481.

24. Perrier S., Darakhshan F., Hajduch E. IL-1 receptor antagonist in metabolic diseases: Dr Jekyll or Mr Hyde? FEBS Lett., 2006, Vol. 580, no. 27, pp. 6289-6294.

25. Prendergast B.D., Tornos P. Surgery for infective endocarditis: who and when? Circulation, 2010, Vol. 121, no. 9, pp. 1141-1152.

26. Ris T., Teixeira-Carvalho A., Coelho R.M.P., Brandao-de-Resende C., Gomes M.S., Amaral L.R., Pinto P.H.O.M., Santos L.J.S., Salles J.T., Roos-Hesselink J., Verkaik N., Ferrari T.C.A., Nunes M.C.P. Inflammatory biomarkers in infective endocarditis: machine learning to predict mortality. Clin. Exp. Immunol., 2019, Vol. 196, no. 3, pp. 374-382.

27. Sillen M., Declerck P.J. Targeting PAI-1 in cardiovascular disease: structural insights into PAI-1 functionality and inhibition. Front. Cardiovasc. Med., 2020, Vol. 7, 622473. doi: 10.3389/fcvm.2020.622473.

28. Souza V.H., Visentainer J.E.L., Zacarias J.M.V., Alencar J.B., Tsuneto P.Y., Silva C.O., Salmeron S., Colli C.M., Sell A.M. Association of IL16 polymorphisms with periodontitis in Brazilians: A case-control study. PLoS One, 2020, Vol. 15, no. 9, e0239101. doi: 10.1371/journal.pone.0239101.

29. Steckelberg J.M., Murphy J.G., Ballard D., Bailey K., Tajik A.J., Taliercio C.P., Giuliani E.R., Wilson W.R. Emboli in infective endocarditis: the prognostic value of echocardiography. Ann. Intern. Med., 1991, vol.114, no. 8, pp. 635-640.

30. Stewart A.G., Beart P.M. Inflammation: maladies, models, mechanisms and molecules. Br. J. Pharmacol., 2016, Vol. 173, no. 4, pp. 631-634.

31. van Tilborg A.A., Sweep F.C., Geurts-Moespot A.J., Wetzels A.M., de Waal R.M., Westphal J.R., Massuger L.F. Plasminogen activators are involved in angiostatin generation in vivo in benign and malignant ovarian tumor cyst fluids. Int. J. Oncol., 2014, Vol. 44, no. 4, pp. 1394-1400.

32. Vandesompele J., De Preter K., Pattyn F., Poppe B., van Roy N., De Paepe A., Speleman F. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol., 2002, Vol. 3, no. 7, research0034.1. doi: 10.1186/gb-2002-3-7-research0034.

33. Veltrop M.H., Thompson J., Beekhuizen H. Monocytes augment bacterial species- and strain-dependent induction of tissue factor activity in bacterium-infected human vascular endothelial cells. Infect. Immun., 2011, Vol. 69, no. 5, pp. 2797-2807.

34. Weinstock M., Grimm I., Dreier J., Knabbe C., Vollmer T. Genetic variants in genes of the inflammatory response in association with infective endocarditis. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 10, e110151. doi: 10.1371/journal.pone.0110151.

35. Wilson C., Purcell C., Seaton A., Oladipo O., Maxwell P.J., O’Sullivan J.M., Wilson R.H., Johnston P.G., Waugh D.J. Chemotherapy-induced CXC-chemokine/CXC-chemokine receptor signaling in metastatic prostate cancer cells confers resistance to oxaliplatin through potentiation of nuclear factor-kappaB transcription and evasion of apoptosis. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, Vol. 327, no. 3, pp. 746-759.

36. Yamauchi R., Tanaka M., Kume N., Minami M., Kawamoto T., Togi K., Shimaoka T., Takahashi S., Yamaguchi J., Nishina T., Kitaichi M., Komeda M., Manabe T., Yonehara S., Kita T. Upregulation of SR-PSOX/ CXCL16 and recruitment of CD8+ T cells in cardiac valves during inflammatory valvular heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, Vol. 24, no. 2, pp. 282-287.

37. Yeh C.Y., Shun C.T., Kuo Y.M., Jung C.J., Hsieh S.C., Chiu Y.L., Chen J.W., Hsu R.B., Yang C.J., Chia J.S. Activated human valvular interstitial cells sustain interleukin-17 production to recruit neutrophils in infective endocarditis. Infect. Immun., 2015, Vol. 83, no. 6, pp. 2202-2212.