Коррекция иммунного статуса у госпитализированных пациентов с COVID-19 иммунотропным препаратом на фоне базисной терапии

Клеточный иммунитет играет важную роль в контроле над SARS-CoV-2. Лимфопения и снижение функциональной активности клеток может быть одной из основных причин ухудшения клинических исходов заболевания у пациентов. Применение бактериальной терапевтической вакцины «Иммуновак-ВП-4» в фазе активного воспаления может иметь перспективное значение для иммуномодуляции клеточного звена иммунитета. Целью исследования явилось изучение динамики субпопуляционной структуры лимфоцитов у госпитализированных пациентов с COVID-19 при комбинации базисной терапии с иммунотропным препаратом из антигенов условно-патогенных бактерий. В исследование вошли 45 пациентов (18-70 лет), находившиеся в стационаре с подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19», среднетяжелой/тяжелой степени тяжести. Из них 33 человека дополнительно к базисной терапии получали препарат «Иммуновак-ВП-4» комбинированным назально-пероральным методом. Субпопуляционную структуру лимфоцитов периферической крови у пациентов в динамике (исходно, на 14-й и 30-й день после госпитализации) исследовали методом проточной цитофлуориметрии на приборе FC-500 (Beckman Coulter, США) с использованием моноклональных антител (мАТ) (Immunotech, Франция). В группе получавших только стандартную терапию относительно исходных параметров при поступлении отмечалось нарастание количества Т-лимфоцитов (на 14-й день – 79,9 (75,5-81,6)) (p = 0,00252), на 30-й день от начала лечения 78,4 (74,25-79,2) (p = 0,03662)) и снижение В-лимфоцитов (на 14-й день – 10,6 (7,78-11,63) (p = 0,03236), на 30-й день – 7,85 (6,25-11,1) (p = 0,01352)). В группе «Иммуновак-ВП-4» выявлены более выраженные изменения показателей клеточного звена иммунитета относительно исходных параметров при поступлении – рост численности Т-лимфоцитов (на 14-й (80,1 (73,8-84,2)) (p = 0,00018) и 30-й день от начала лечения (80,2 (76-81,9)), Т-хелперов (через 14-й дней после лечения (50,2 (43-57)) (p = 0,00694)), цитотоксических Т-клеток (на 30-й день терапии 26,35 (24-29,4) (p = 0,0114)), снижение В-лимфоцитов (на 14-й день – 13,1 (8,2-16,9) (p = 0,00158), на 30-й день от начала лечения – 8,2 (7,6-9,7) p < 0,00001)) и транзиторное снижение NK-клеток на 14-й день (3,7 (2,1-6,3) (p = 0,00308) с их восстановлением на 30-й день наблюдения 8,6 (6-12,5). Показатели 14-го и 30-го дня достоверно различались между собой (p = 0,00022)). Модуляция клеточного иммунитета может иметь важное значение для элиминации вируса.

1. Алексеева Е.И., Тепаев Р.Ф., Шилькрот И.Ю., Дворяковская Т.М., Сурков А.Г., Криулин И.А. COVID-19-ассоциированный вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синдром «цитокинового шторма») // Вестник Российской академии медицинских наук, 2021. Т. 76, № 1. C. 51-66.

2. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Краснопрошина Л.И., Курбатова Е.А. Опыт применения вакцины Иммуновак ВП-4 при бронхиальной астме у детей // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, 2007. Т.86, № 6. С. 86-89.

3. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А. Иммунотерапевтическая концепция использования микробных антигенов при атопии и патологии, ассоциированной с условно-патогенной микрофлорой (на примере поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4) // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 1. С. 13-20. doi: 10.15789/1563-0625-2008-1-13-20.

4. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А., Грубер И.М., Семенова И.Б., Михайлова И.А., Зверев В.В. Новый тип вакцин с комбинацией агонистов Toll-подобных рецепторов – TLRS 1/2, 4, 5/6, 9 // Журнал микробиологи, эпидемиологии и иммунобиологии, 2011. Т. 4. С. 44-48.

5. Караулов А.В. Иммуномодуляция при респираторных инфекциях: от понимания целей и механизмов действия к клинической эффективности // Детские инфекции, 2012. Т. 3. С. 62-64.

6. Краснопрошина Л.И., Серова Т.А., Фошина Е.П., Бишева И.В., Сходова С.А. Особенности иммунного ответа при различных схемах применения бактериальной терапевтической вакцины «Иммуновак ВП-4» // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2017. № 4. С. 23-30.

7. Лебединская О.В., Ахматова Н.К., Лебединская О.В., Черешнев В.А., Родионов С.Ю., Киселевский М.В. Влияние иммуномодуляторов «Иммуновак ВП-4» и «Профеталь» на функциональную активность мононуклеарных лейкоцитов // Медицинская иммунология, 2009. Т. 11. № 1. С. 15-20. doi: 10.15789/1563-0625-2009-1-15-20.

8. Немыкина О.Е., Егорова Н.Б., Щербакова Б.В., Курбатова Е.А., Семенова И.Б., Ефремова В.Н., Грубер И.М., Семенов Б.Ф. Иммунологические показатели при терапии атопического дерматита у детей поликомпонентной вакциной «Иммуновак ВП-4» // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2005. Т. 5. С. 45-49.

9. Осипова Г.Л. Поликомпонентная вакцина ВП-4 в терапии аллергических заболеваний // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2003. № 1. С. 36-42.

10. Сорокина Е.В., Масюкова С.А., Курбатова Е.А., Егорова Н.Б. Терапевтическая бактериальная вакцина «Иммуновак» в комплексном лечении пациентов с хронической пиодермией // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2010. Т. 4. С. 31-37.

11. Фошина Е.П., Серова Т.А., Бишева И.В., Слатинова О.В. Эффективность применения Иммуновак ВП-4 в отношении иммунологических показателей у часто и длительно болеющих детей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2019. Т. 1. С. 104-110.

12. Фошина Е.П., Слатинова О.В., Сходова С.А., Серова Т.А., Бишева И.В. Оценка влияния вакцины поликомпонентной Иммуновак-ВП-4 на системный иммунитет у детей с бронхолегочными заболеваниями // Российский аллергологический журнал, 2019. Т. 16, № 1-2. С. 204-206.

13. Akhmatova N.K., Egorova N.B., Kurbatova E.A., Akhmatov E.A. Activation of innate immunity by bacterial ligands of Toll-like receptors. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 89. doi: 10.3389/fimmu.2014.00089.

14. Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M., van de Veen W., Brüggen M.C., O’Mahony L., Gao Y., Nadeau K., Akdis C.A. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 7, pp. 1564-1581.

15. Björkström N.K., Strunz B., Ljunggren H.G. Natural killer cells in antiviral immunity. Nat. Rev. Immunol., 2022, Vol. 22, no. 2, pp. 112-123.

16. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W.C., Uhl S., Hoagland D., Møller R., Jordan T.X., Oishi K., Panis M., Sachs D., Wang T.T., Schwartz R.E., Lim J.K., Albrecht R.A., tenOever B.R. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell, 2020, Vol. 181, no.5, pp. 1036-1045.e9.

17. Bracaglia C., Prencipe G., de Benedetti F. Macrophage Activation Syndrome: different mechanisms leading to a one clinical syndrome. Pediatr. Rheumatol. Online J., 2017, Vol. 15, 5. doi: 10.1186/s12969-016-0130-4.

18. Brooks D.G., Trifilo M.J., Edelmann K.H., Teyton L., McGavern D.B., Oldstone M.B.A. Interleukin-10 deter-mines viral clearance or persistence in vivo. Nat. Med., 2006, Vol. 12, pp. 1301-1309.

19. Carfì A., Bernabei R., Landi F. Persistent symptoms in patients after acute COVID19. JAMA, 2020, Vol. 324, pp. 603-605.

20. Carter S.J., Tattersall R.S., Ramanan A.V. Macrophage activation syndrome in adults:recent advances in pathophysiology, diagnosis and treatment. Rheumatol. Oxf. Engl., 2019, Vol. 58, pp. 5-17.

21. Castro Dopico X., Ols S., Loré K., Karlsson Hedestam G.B. Immunity to SARS-CoV-2 induced by infection or vaccination. J. Intern. Med., 2022, Vol. 291, no. 1, pp. 32-50.

22. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H., Wang T., Zhang X., Chen H., Yu H., Zhang X., Zhang M., Wu S., Song J., Chen T., Han M., Li S., Luo X., Zhao J., Ning Q. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest., 2020, Vol. 130, no. 5, pp. 2620-2629.

23. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., Qiu Y., Wang J., Liu Y., Wei Y., Xia J., Yu T., Zhang X., Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet, 2020, Vol. 395, pp. 507-513.

24. Crayne C.B., Albeituni S., Nichols K.E., Cron R.Q. The immunology of macrophage activation syndrome. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 119. doi:10.3389/fimmu.2019.00119.

25. Dan J.M., Mateus J., Kato Y., Hastie K.M., Yu E.D.., Faliti C.E., Grifoni A., Ramirez S.I., Haupt S., Frazier A., Nakao C., Rayaprolu V., Rawlings S.A., Peters B., Krammer F., Simon V., Saphire E.O., Smith D.M., Weiskopf D., Sette A., Crotty S. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science, 2021, Vol. 371, no. 6529, eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063.

26. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., Liu Y., Ning L., Chen L., Li M., Liu Y., Wang G., Yuan Z., Feng Z., Zhang Y., Wu Y., Chen Y. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 827. doi: 10.3389/fimmu.2020.00827.

27. Fu L., Wang B., Yuan T., Chen X., Ao Y., Fitzpatrick T., Li P., Zhou Y., Lin Y.F., Duan Q., Luo G., Fan S., Lu Y., Feng A., Zhan Y., Liang B., Cai W., Zhang L., Du X., Li L., Shu Y., Zou H. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: A systematic review and meta-analysis. J. Infect., 2020, Vol. 80, pp. 656-665.

28. Garrigues E., Janvier P., Kherabi Y., Le Bot A., Hamon A., Gouze H., Doucet L., Berkani S., Oliosi E., Mallart E., Corre F., Zarrouk V., Moyer J.D., Galy A., Honsel V., Fantin B., Nguyen Y. Post-discharge persistent symptoms and health-related quality of life after hospitalization for COVID-19. J. Infect., 2020, Vol. 81, pp. e4-e6.

29. Groff D., Sun A., Ssentongo A.E., Ba D.M., Parsons N., Poudel G.R., Lekoubou A., Oh J.S., Ericson J.E., Ssentongo P., Chinchilli V.M. The National COVID cohort collaborative: clinical characterization and early severity prediction. JAMA Netw. Open, 2021, Vol. 4, no. 7, e2116901. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.

30. Gusev E., Sarapultsev A., Solomatina L., Chereshnev V. SARS-CoV-2-Specific immune response and the pathogenesis of COVID-19. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 3, 1716. doi: 10.3390/ijms23031716.

31. Gusev E.., Sarapultsev A.., Hu D., Chereshnev V. Problems of pathogenesis and pathogenetic therapy of COVID-19 from the perspective of the general theory of pathological systems (general pathological processes). Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, 7582. doi: 10.3390/ijms22147582.

32. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A., Boussier J., Smith N., Péré H., Charbit B., Bondet V., Chenevier-Gobeaux C., Breillat P., Carlier N., Gauzit R., Morbieu C., Pène F., Marin N., Roche N., Szwebel T.A., Merkling S.H., Treluyer J.M., Veyer D., Mouthon L., Blanc C., Tharaux P.L., Rozenberg F., Fischer A., Duffy D., Rieux-Laucat F., Kernéis S., Terrier B. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science, 2020, Vol. 369, no. 6504, pp. 718-724.

33. Halpin S.J., McIvor C., Whyatt G., Adams A., Harvey O., McLean L., Walshaw C., Kemp S., Corrado J., Singh R., Collins T., O’Connor R.J., Sivan M. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional evaluation. J. Med. Virol., 2021, Vol. 93, pp. 1013-1022.

34. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, Vol. 395, pp. 497-506.

35. Ibarrondo F.J., Fulcher J.A,. Goodman-Meza D., Elliott J., Hofmann C., Hausner M.A., Ferbas K.G., Tobin N.H., Aldrovandi G.M., Yang O.O. Rapid decay of anti–SARS-CoV-2 antibodies in persons with mild COVID-19. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 383, pp. 1085-1087.

36. Kamphuis E., Junt T., Waibler Z., Forster R., Kalinke U. Type I interferons directly regulate lymphocyte recirculation and cause transient blood lymphopenia. Blood, 2006, Vol. 108, no.10, pp. 3253-3261.

37. Kramer B., Knoll R., Bonaguro L., ToVinh M., Raabe J., Astaburuaga-Garcia R., Schulte-Schrepping J., Kaiser K.M., Rieke G.J., Bischoff J., Monin M.B., Hoffmeister C., Schlabe S., de Domenico E., Reusch N., Händler K., Reynolds G., Blüthgen N., Hack G., Finnemann C., Nischalke H.D., Strassburg C.P., Stephenson E., Su Y., Gardner L., Yuan D., Chen D., Goldman J., Rosenstiel P., Schmidt S.V., Latz E., Hrusovsky K., Ball A.J., Johnson J.M., Koenig P.A., Schmidt F.I., Haniffa M., Heath J.R., Kümmerer B.M., Keitel V., Jensen B., Stubbemann P., Kurth F., Sander L.E., Sawitzki B. Early IFN-alpha signatures and persistent dysfunction are distinguishing features of NK cells in severe COVID-19. Immunity, 2021, Vol. 54, pp. 2650-2569.e14.

38. Kuri-Cervantes L., Pampena M.B., Meng W., Rosenfeld A.M., Ittner C.A.G., Weisman A.R., Agyekum R.S., Mathew D., Baxter A.E., Vella L.A., Kuthuru O., Apostolidis S.A., Bershaw L., Dougherty J., Greenplate A.R., Pattekar A., Kim J., Han N., Gouma S.., Weirick M.E., Arevalo C.P., Bolton M.J., Goodwin E.C., Anderson E.M., Hensley S.E., Jones T.K., Mangalmurti N.S., Luning Prak E.T., Wherry E.J., Meyer N.J., Betts M.R. Comprehensive mapping of immune perturbations associated with severe COVID-19. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 49, eabd7114. doi: 10.1126/sciimmunol.abd7114.

39. Li Q., Wang Y., Sun Q., Knopf J., Herrmann M., Lin L., Jiang J., Shao C., Li P., He X., Hua F., Niu Z., Ma C., Zhu Y., Ippolito G., Piacentini M., Estaquier J., Melino S., Weiss F.D., Andreano E., Latz E., Schultze J.L., Rappuoli R., Mantovani A., Mak T.W., Melino G., Shi Y. Immune response in COVID-19: what is next? Cell Death Differ., 2022, Vol. 29, no. 6, pp. 1107-1122.

40. Liao M., Liu Y., Yuan J., Wen Y., Xu G., Zhao J., Cheng L., Li J., Wang X., Wang F., Liu L., Amit I., Zhang S., Zhang Z. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat. Med., 2020, Vol. 26, pp. 842-844.

41. Long Q.X., Liu B.Z., Deng H.J., Wu G.C., Deng K., Chen Y.K., Liao P., Qiu J.F., Lin Y., Cai X.F., Wang D.Q., Hu Y., Ren J.H., Tang N., Xu Y.Y., Yu L.H., Mo Z., Gong F., Zhang X.L., Tian W.G., Hu L., Zhang X.X., Xiang J.L., Du H.X., Liu H.W., Lang C.H., Luo X.H., Wu S.B., Cui X.P., Zhou Z., Zhu M.M., Wang J., Xue C.J., Li X.F., Wang L., Li Z.J., Wang K., Niu C.C., Yang Q.J., Tang X.J., Zhang Y., Liu X.M., Li J.J., Zhang D.C., Zhang F., Liu P., Yuan J., Li Q., Hu J.L., Chen J., Huang A.L. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 6, pp. 845-848.

42. Lucas C., Wong P., Klein J., Castro T.B.R., Silva J., Sundaram M., Ellingson M.K., Mao T., Oh J.E., Israelow B., Takahashi T., Tokuyama M., Lu P., Venkataraman A., Park A., Mohanty S., Wang H., Wyllie A.L., Vogels C.B.F., Earnest R., Lapidus S., Ott I.M., Moore A.J., Muenker M.C., Fournier J.B., Campbell M., Odio C.D., Casanovas-Massana A.; Yale IMPACT Team; Herbst R., Shaw A.C., Medzhitov R., Schulz W.L., Grubaugh N.D,. Dela Cruz C., Farhadian S., Ko A.I., Omer S.B., Iwasaki A. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature, 2020, Vol. 584, no. 7821, pp. 463-469.

43. Mehta A.K., Gracias D.T., Croft M. TNF activity and T cells. Cytokine, 2018, Vol. 101, pp. 14-18.

44. Moss P. The T cell immune response against SARS-CoV-2. Nat. Immunol., 2022, Vol. 23, no. 2, pp. 186-193.

45. Ng K.W., Faulkner N., Cornish G.H., Rosa A., Harvey R., Hussain S., Ulferts R., Earl C., Wrobel A.G., Benton D.J., Roustan C., Bolland W., Thompson R., Agua-Doce A., Hobson P., Heaney J, Rickman H., Paraskevopoulou S., Houlihan C.F., Thomson K., Sanchez E., Shin G.Y., Spyer M.J., Joshi D., O’Reilly N., Walker P.A., Kjaer S., Riddell A., Moore C., Jebson B.R., Wilkinson M., Marshall L.R, Rosser E.C., Radziszewska A., Peckham H., Ciurtin C., Wedderburn L.R., Beale R., Swanton C., Gandhi S., Stockinger B., McCauley J., Gamblin S.J., McCoy L.E., Cherepanov P., Nastouli E., Kassiotis G. Preexisting and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans. Science, 2020, Vol. 370, no. 6522, pp. 1339-1343.

46. Pujadas E., Chaudhry F., McBride R., Richter F., Zhao S., Wajnberg A., Nadkarni G., Glicksberg B.S., Houldsworth J., Cordon-Cardo C. SARS-CoV-2 viral load predicts COVID-19 mortality. Lancet Respir. Med., 2020, Vol. 8, no. 9, e70. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30354-4.

47. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian D.S. Dysregulation of immune response in patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis., 2020, Vol. 71, no. 15, pp. 762-768.

48. Quatrini L., Della Chiesa M., Sivori S., Mingari M.C., Pende D., Moretta L. Human NK cells, their receptors and function. Eur. J. Immunol., 2021, Vol. 51, no. 7, pp. 1566-1579.

49. Ragab D., Salah Eldin H., Taeimah M., Khattab R., Salem R. The COVID-19 Cytokine Storm; What We Know So Far. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1446. doi: 10.3389/fimmu.2020.01446.

50. Reyes M., Filbin M.R., Bhattacharyya R.P., Billman K., Eisenhaure T., Hung D.T., Levy B.D., Baron R.M., Blainey P.C., Goldberg M.B., Hacohen N. An immune-cell signature of bacterial sepsis. Nat. Med., 2020, Vol. 26, pp. 333-340.

51. Salerno F., Engels S., van den Biggelaar M., van Alphen F.P.J., Guislain A., Zhao W., Hodge D.L., Bell S.E., Medema J.P., von Lindern M., Turner M., Young H.A., Wolkers M.C. Translational repression of pre-formed cytokine-encoding mRNA prevents chronic activation of memory T cells. Nat. Immunol., 2018, Vol. 19, pp. 828-837.

52. Sarzi-Puttini P., Giorgi V., Sirotti S., Marotto D., Ardizzone S., Rizzardini G., Antinori S., Galli M. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respira-tory syndrome? Clin. Exp. Rheumatol., 2020, Vol. 38, pp. 337-342.

53. Schultze J.L., Aschenbrenner A.C. COVID-19 and the human innate immune system. Cell, 2021, Vol. 184, pp. 1671-1692.

54. Siddiqi H.K., Mehra M.R. COVID-19 illness in native and immuno-suppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J. Heart Lung Transplant., 2020, Vol. 39, pp. 405-407.

55. Tan Y.X., Tan T.H., Lee M.J., Tham P.Y., Gunalan V., Druce J, Birch C., Catton M., Fu N.Y., Yu V.C., Tan Y.J. Induction of apoptosis by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 7a protein is dependent on its interaction with the Bcl-XL protein. J. Virol., 2007, Vol. 81, pp. 6346-6355.

56. Tay M.Z., Poh C.M., Rénia L., MacAry P.A., Ng L.F.P. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, pp. 363-374.

57. Toor S.M., Saleh R., Sasidharan Nair V., Taha R.Z., Elkord E. T-cell responses and therapies against SARS-CoV-2 infection. Immunology, 2021, Vol. 162, no.1, pp. 30-43.

58. van der Sluis R.M., Holm C.K., Jakobsen M.R. Plasmacytoid dendritic cells during COVID-19: Ally or adversary? Cell Rep., 2022, Vol. 40, no. 4, 111148. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111148.

59. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., Wang B., Xiang H., Cheng Z., Xiong Y., Zhao Y., Li Y., Wang X., Peng Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, Vol. 323, 1061. doi: 10.1001/jama.2020.

60. Wang F., Nie J., Wang H., Zhao Q., Xiong Y., Deng L., Song S., Ma Z., Mo P., Zhang Y. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 Pneumonia. J. Infect. Dis., 2020, Vol. 221, pp. 1762-1769.

61. Woodruff M.C., Ramonell R.P., Nguyen D.C., Cashman K.S., Saini A.S., Haddad N.S., Ley A.M., Kyu S., Howell J.C., Ozturk T., Lee S., Suryadevara N., Case J.B., Bugrovsky R., Chen W., Estrada J., Morrison-Porter A., Derrico A., Anam F.A., Sharma M., Wu H.M., Le S.N., Jenks S.A., Tipton C.M., Staitieh B., Daiss J.L., Ghosn E., Diamond M.S., Carnahan R.H., Crowe J.E. Jr., Hu W.T., Lee F.E.H., Sanz I. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat. Immunol., 2020, Vol. 2, pp. 1506-1516.

62. Yao X.H., Li T.Y., He Z.C., Ping Y.F., Liu H.W., Yu S.C., Mou H.M., Wang L.H., Zhang H.R., Fu W.J., Luo T., Liu F., Guo Q.N., Chen C., Xiao H.L., Guo H.T., Lin S., Xiang D.F., Shi Y, Pan G.Q., Li Q.R., Huang X., Cui Y., Liu X.Z., Tang W., Pan P.F., Huang X.Q., Ding Y.Q., Bian X.W. A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autop-sies. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi., 2020, Vol. 49, pp. 411-417.

63. Yue, Y., Nabar, N.R., Shi C., Kamenyeva O., Xiao X., Hwang, I., Wang M., Kehrl J.H. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-3a drives multimodal necrotic cell death. Cell Death Dis., 2018, Vol. 9, 904. doi: 10.1038/s41419-018-0917-y.

64. Zhao Q., Meng M., Kumar R., Wu Y., Huang J., Deng Y., Weng Z., Yang L. Lymphopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a systemic review and metaanalysis. Int. J. Infect. Dis., 2020, Vol. 96, pp. 131-135.

65. Zheng H.Y., Zhang M., Yang C.X., Zhang N., Wang X.C., Yang X.P., Dong X.Q., Zheng Y.T. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol., 2020, Vol. 17, pp. 541-543.