Итаконат регулирует продукцию цитокинов за счет подавления сукцинатдегидрогеназы в модели ЛПС-индуцированного воспаления

Итаконат – это иммунорегуляторный метаболит, продуцируемый миелоидными клетками и играющий ключевую роль в регуляции иммунного ответа. Итаконат, c одной стороны, способен подавлять активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), тем самым внося существенный вклад в метаболическое репрограммирование клетки. С другой стороны, итаконат может регулировать активность ряда транскрипционных факторов и регуляторов транскрипции, тем самым влияя на экспрессию генов. В большинстве экспериментальных работ итаконат охарактеризован преимущественно как противовоспалительное вещество. В частности, итаконат, продуцируемый активированными макрофагами, подавляет продукцию цитокинов TNF, IL-1b, IL-6, IL-10. Тем не менее некоторые данные свидетельствуют и о провоспалительной роли итаконата в ряде мышиных моделей заболеваний. Так, делеция гена Acod1, ответственного за продукцию итаконата, приводит к подавлению продукции TNF и IL-6 в модели мышиного полимикробного сепсиса, а значит, в контексте воспаления in vivo итаконат может выступать как индуктор провоспалительных цитокинов. Механизм регуляции итаконатом продукции цитокинов при системном воспалении остается неизученным. В этой работе мы показали, что инъекция итаконата и его производного диметилитаконата мышам с последующей индукцией воспаления бактериальным липополисахаридом (ЛПС) приводит к изменению содержания цитокинов в крови. Интересно, что системная продукция IL-6 и IL-10 в ответ на итаконат увеличивается, вопреки результатам, ранее полученным на клеточных культурах. При этом продукция IFNg, наоборот, подавляется. По-видимому, итаконат регулирует продукцию цитокинов in vivo за счет подавления активности СДГ. Инъекция ингибитора СДГ, диметилмалоната, с последующей индукцией воспаления у мышей, приводит к аналогичным изменениям содержания цитокинов в крови, наблюдаемым в ответ на итаконат: повышению продукции IL-6, IL-10 и подавлению продукции IFNg. Наоборот, добавление сукцината, субстрата СДГ и, соответственно, ее активатора, приводит к противоположному эффекту на продукцию цитокинов. Таким образом, можно предположить, что наблюдаемые эффекты итаконата на продукцию цитокинов в модели ЛПС-индуцированного воспаления опосредованы его способностью ингибировать СДГ. Эти результаты помогают понять неоднозначную роль итаконата при воспалении и проливают свет на не описанную ранее взаимосвязь работы СДГ и продукции цитокинов в воспалении in vivo.

1. Bambouskova M., Gorvel L., Lampropoulou V., Sergushichev A., Loginicheva E., Johnson K., Korenfeld D., Mathyer M.E., Kim H., Huang L.H., Duncan D., Bregman H., Keskin A., Santeford A., Apte R.S., Sehgal R., Johnson B., Amarasinghe G.K., Soares M.P., Satoh T., Akira S., Hai T., de Guzman Strong C., Auclair K., Roddy T.P., Biller S.A., Jovanovic M., Klechevsky E., Stewart K.M., Randolph G.J., Artyomov M.N. Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ-ATF3 inflammatory axis. Nature, 2018, Vol. 556, no. 7702, pp. 501-504.

2. Hooftman A., Angiari S., Hester S., Corcoran S.E., Runtsch M.C., Ling C., Ruzek M.C., Slivka P.F., McGettrick A.F., Banahan K., Hughes M.M., Irvine A.D., Fischer R., O’Neill L.A.J. The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation. Cell Metab., 2020, Vol. 32, no. 3, pp. 468-478.

3. Lampropoulou V., Sergushichev A., Bambouskova M., Nair S., Vincent E.E., Loginicheva E., Cervantes-Barragan L., Ma X., Huang S.C., Griss T., Weinheimer C.J., Khader S., Randolph G.J., Pearce E.J., Jones R.G., Diwan A., Diamond M.S., Artyomov M.N. Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation. Cell Metab., 2016, Vol. 24, no. 1, pp. 158-166.

4. Li W., Li Y., Kang J., Jiang H., Gong W., Chen L., Wu C., Liu M., Wu X., Zhao Y., Ren J. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023. Vol. 42, no. 3, 112145. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112145.

5. Mills E.L., Ryan D.G., Prag H.A., Dikovskaya D., Menon D., Zaslona Z., Jedrychowski M.P., Costa A.S.H., Higgins M., Hams E., Szpyt J., Runtsch M.C., King M.S., McGouran J.F., Fischer R., Kessler B.M., McGettrick A.F., Hughes M.M., Carroll R.G., Booty L.M., Knatko E.V., Meakin P.J., Ashford M.L.J., Modis L.K., Brunori G., Sévin D.C., Fallon P.G., Caldwell S.T., Kunji E.R.S., Chouchani E.T., Frezza C., Dinkova-Kostova A.T., Hartley R.C., Murphy M.P., O’Neill L.A. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature, 2018, Vol. 556, no. 7699, pp. 113-117.

6. Ogger P.P., Albers G.J., Hewitt R.J., O’Sullivan B.J., Powell J.E., Calamita E., Ghai P., Walker S.A., McErlean P., Saunders P., Kingston S., Molyneaux P.L., Halket J.M., Gray R., Chambers D.C., Maher T.M., Lloyd C.M., Byrne A.J. Itaconate controls the severity of pulmonary fibrosis. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 52, eabc1884. doi: 10.1126/scitranslmed.ade3782.

7. Qin W., Qin K., Zhang Y., Jia W., Chen Y., Cheng B., Peng L., Chen N., Liu Y., Zhou W., Wang Y.L., Chen X., Wang C. S-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate. Nat. Chem. Biol., 2019, Vol. 15, no. 10, pp. 983-991.

8. Swain A., Bambouskova M., Kim H., Andhey P.S., Duncan D., Auclair K., Chubukov V., Simons D.M., Roddy T.P., Stewart K.M., Artyomov M.N. Comparative evaluation of itaconate and its derivatives reveals divergent inflammasome and type I interferon regulation in macrophages. Nat. Metab., 2020, Vol. 2, no. 7, pp. 594-602.

9. Tomlinson KL, Riquelme SA, Baskota SU, Drikic M, Monk IR, Stinear TP, Lewis IA, Prince AS. Staphylococcus aureus stimulates neutrophil itaconate production that suppresses the oxidative burst. Cell Rep., 2023, Vol. 42, no. 2, 112064. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112064.

10. Wu R., Liu J., Wang N., Zeng L., Yu C., Chen F., Wang H., Billiar T.R., Jiang J., Tang D., Kang R. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis. Sci. Transl. Med., 2022, Vol. 14, no. 659, eabo2028. doi: 10.1126/scitranslmed.abo2028.

11. Yi Z., Deng M., Scott M.J., Fu G., Loughran P.A., Lei Z., Li S., Sun P., Yang C., Li W., Xu H., Huang F., Billiar T.R. Immune-responsive gene 1/itaconate activates nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in hepatocytes to protect against liver ischemia-reperfusion injury. Hepatology, 2020, Vol. 72, no. 4, pp. 1394-1411.

12. Zasłona Z., O’Neill L.A.J. Cytokine-like roles for metabolites in immunity. Mol. Cell., 2020, Vol. 78, no. 5, pp. 814-823.

13. Zhao H., Teng D., Yang L., Xu X., Chen J., Jiang T., Feng A.Y., Zhang Y., Frederick D.T., Gu L., Cai L., Asara J.M., Pasca di Magliano M., Boland G.M., Flaherty K.T., Swanson K.D., Liu D., Rabinowitz J.D., Zheng B. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth. Nat. Metab., 2022, Vol. 4, no. 12, pp. 1660-1673.

14. Zhu X., Guo Y., Liu Z., Yang J., Tang H., Wang Y. Itaconic acid exerts anti-inflammatory and antibacterial effects via promoting pentose phosphate pathway to produce ROS. Sci Rep., 2021, Vol. 11, no. 1, 18173. doi: 10.1038/s41598-021-97352-x.