mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IMI-2841mimmun-2841Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSИтаконат регулирует продукцию цитокинов за счет подавления сукцинатдегидрогеназы в модели ЛПС-индуцированного воспаленияItaconate-mediated inhibition of succinate dehydrogenase regulates cytokine production in LPS-induced inflammationАнисовД. Э.AnisovD. E.

Анисов Денис Эдуардович  – лаборант-исследователь ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; студент магистратуры, кафедра иммунологии, биологический факультет ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

119991, Москва, ул. Вавилова, 32

Denis E. Anisov, Laboratory Assistant, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Master Student, Department of Immunology, Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University

32 Vavilov St Moscow 119991

denis.anisoff@gmail.comДруцкаяМ. С.DrutskayaM. S.

Друцкая Марина Сергеевна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов иммунитета

Москва

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity

Moscow

marinadru@gmail.comНосенкоМ. А.NosenkoM. A.

Носенко Максим Андреевич – кандидат биологических наук, научный сотрудник

Дублин

PhD (Biology), Research Associate

Dublin

maxim-nosenko@yandex.ruНедоспасовС. А.NedospasovS. A.

Недоспасов Сергей Артурович – доктор биологических наук, профессор, академик РАН, главный научный сотрудник, заведующий лабораторией молекулярных механизмов иммунитета ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; заведующий отделом молекулярной иммунологии Института физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова; руководитель направления «Иммунобиология и медицина» Научно-технологический университет «Сириус»

Москва,

Федеральная территория Сириус

PhD, MD (Biology), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Chief Research Associate, Head, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Head, Department of Molecular Immunology at the Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University; Head, Division of Immunobiology and Biomedicine, Center of Genetic and Life Sciences, Sirius University of Science and Technology

Moscow,

Federal Territory Sirius

sergei.nedospasov@gmail.comФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваРоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Lomonosov Moscow State UniversityRussian FederationФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наукРоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian FederationТринити-колледжИндияTrinity Biomedical Sciences InstituteIndiaФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова; Научно-технологический университет «Сириус»РоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Lomonosov Moscow State University; Sirius University of Science and TechnologyRussian Federation202301062023253477482Copyright © Анисов Д.Э., Друцкая М.С., Носенко М.А., Недоспасов С.А., 20232023Анисов Д.Э., Друцкая М.С., Носенко М.А., Недоспасов С.А.Anisov D.E., Drutskaya M.S., Nosenko M.A., Nedospasov S.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2841

Итаконат – это иммунорегуляторный метаболит, продуцируемый миелоидными клетками и играющий ключевую роль в регуляции иммунного ответа. Итаконат, c одной стороны, способен подавлять активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), тем самым внося существенный вклад в метаболическое репрограммирование клетки. С другой стороны, итаконат может регулировать активность ряда транскрипционных факторов и регуляторов транскрипции, тем самым влияя на экспрессию генов. В большинстве экспериментальных работ итаконат охарактеризован преимущественно как противовоспалительное вещество. В частности, итаконат, продуцируемый активированными макрофагами, подавляет продукцию цитокинов TNF, IL-1b, IL-6, IL-10. Тем не менее некоторые данные свидетельствуют и о провоспалительной роли итаконата в ряде мышиных моделей заболеваний. Так, делеция гена Acod1, ответственного за продукцию итаконата, приводит к подавлению продукции TNF и IL-6 в модели мышиного полимикробного сепсиса, а значит, в контексте воспаления in vivo итаконат может выступать как индуктор провоспалительных цитокинов. Механизм регуляции итаконатом продукции цитокинов при системном воспалении остается неизученным. В этой работе мы показали, что инъекция итаконата и его производного диметилитаконата мышам с последующей индукцией воспаления бактериальным липополисахаридом (ЛПС) приводит к изменению содержания цитокинов в крови. Интересно, что системная продукция IL-6 и IL-10 в ответ на итаконат увеличивается, вопреки результатам, ранее полученным на клеточных культурах. При этом продукция IFNg, наоборот, подавляется. По-видимому, итаконат регулирует продукцию цитокинов in vivo за счет подавления активности СДГ. Инъекция ингибитора СДГ, диметилмалоната, с последующей индукцией воспаления у мышей, приводит к аналогичным изменениям содержания цитокинов в крови, наблюдаемым в ответ на итаконат: повышению продукции IL-6, IL-10 и подавлению продукции IFNg. Наоборот, добавление сукцината, субстрата СДГ и, соответственно, ее активатора, приводит к противоположному эффекту на продукцию цитокинов. Таким образом, можно предположить, что наблюдаемые эффекты итаконата на продукцию цитокинов в модели ЛПС-индуцированного воспаления опосредованы его способностью ингибировать СДГ. Эти результаты помогают понять неоднозначную роль итаконата при воспалении и проливают свет на не описанную ранее взаимосвязь работы СДГ и продукции цитокинов в воспалении in vivo.

Itaconate is an immunoregulatory metabolite produced by myeloid cells and plays a key role in the regulation of the immune response. Itaconate, on the one hand, is able to suppress the activity of succinate dehydrogenase (SDH), thereby making a significant contribution to the metabolic reprogramming of the cell. On the other hand, itaconate can regulate the activity of a number of transcription factors and transcription regulators, thereby affecting gene expression. In most experimental studies, itaconate has been characterized predominantly as an anti-inflammatory agent. In particular, itaconate produced by activated macrophages inhibits the production of cytokines TNF, IL-1b, IL-6, IL-10. However, some evidence suggests a pro- inflammatory role for itaconate in a number of mouse disease models. Thus, the deletion of the Acod1 gene responsible for the production of itaconate leads to the suppression of the production of TNF and IL-6 in the mouse polymicrobial sepsis model, which means that in the context of inflammation in vivo, itaconate can act as an inducer of pro-inflammatory cytokines. The mechanism of itaconate regulation of cytokine production in systemic inflammation remains unexplored. In this work, we have shown that injection of itaconate and its derivative dimethyl itaconate into mice, followed by induction of inflammation by bacterial lipopolysaccharide (LPS), leads to changes in the content of cytokines in the blood. Interestingly, the systemic production of IL-6 and IL-10 in response to itaconate is increased, contrary to the results previously obtained in cell cultures. At the same time, IFNg production, on the contrary, is suppressed. Apparently, itaconate regulates the production of cytokines in vivo by suppressing the activity of SDH. Injection of the SDH inhibitor, dimethylmalonate, followed by induction of inflammation in mice, results in similar changes in blood cytokines observed in response to itaconate: increased production of IL-6, IL-10 and suppression of IFNg production. On the contrary, the addition of succinate, a SDH substrate, leads to the opposite effect on cytokine production. Thus, it can be assumed that the observed effects of itaconate on cytokine production in the model of LPS-induced inflammation are mediated by its ability to inhibit SDH. These results help to understand the controversial role of itaconate in inflammation and shed light on a previously undescribed relationship between SDH and cytokine production in inflammation in vivo.

иммунометаболизмврожденный иммунитетитаконатмакрофагивоспалениесукцинатдегидрогеназаimmunometabolisminnate immunityitaconatemacrophagesinflammationsuccinate dehydrogenaseThis work was supported by RSF grant No. 19-75-30032.ReferencesBambouskova M., Gorvel L., Lampropoulou V., Sergushichev A., Loginicheva E., Johnson K., Korenfeld D., Mathyer M.E., Kim H., Huang L.H., Duncan D., Bregman H., Keskin A., Santeford A., Apte R.S., Sehgal R., Johnson B., Amarasinghe G.K., Soares M.P., Satoh T., Akira S., Hai T., de Guzman Strong C., Auclair K., Roddy T.P., Biller S.A., Jovanovic M., Klechevsky E., Stewart K.M., Randolph G.J., Artyomov M.N. Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ-ATF3 inflammatory axis. Nature, 2018, Vol. 556, no. 7702, pp. 501-504.Bambouskova M., Gorvel L., Lampropoulou V., Sergushichev A., Loginicheva E., Johnson K., Korenfeld D., Mathyer M.E., Kim H., Huang L.H., Duncan D., Bregman H., Keskin A., Santeford A., Apte R.S., Sehgal R., Johnson B., Amarasinghe G.K., Soares M.P., Satoh T., Akira S., Hai T., de Guzman Strong C., Auclair K., Roddy T.P., Biller S.A., Jovanovic M., Klechevsky E., Stewart K.M., Randolph G.J., Artyomov M.N. Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ-ATF3 inflammatory axis. Nature, 2018, Vol. 556, no. 7702, pp. 501-504.Hooftman A., Angiari S., Hester S., Corcoran S.E., Runtsch M.C., Ling C., Ruzek M.C., Slivka P.F., McGettrick A.F., Banahan K., Hughes M.M., Irvine A.D., Fischer R., O’Neill L.A.J. The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation. Cell Metab., 2020, Vol. 32, no. 3, pp. 468-478.Hooftman A., Angiari S., Hester S., Corcoran S.E., Runtsch M.C., Ling C., Ruzek M.C., Slivka P.F., McGettrick A.F., Banahan K., Hughes M.M., Irvine A.D., Fischer R., O’Neill L.A.J. The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation. Cell Metab., 2020, Vol. 32, no. 3, pp. 468-478.Lampropoulou V., Sergushichev A., Bambouskova M., Nair S., Vincent E.E., Loginicheva E., Cervantes-Barragan L., Ma X., Huang S.C., Griss T., Weinheimer C.J., Khader S., Randolph G.J., Pearce E.J., Jones R.G., Diwan A., Diamond M.S., Artyomov M.N. Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation. Cell Metab., 2016, Vol. 24, no. 1, pp. 158-166.Lampropoulou V., Sergushichev A., Bambouskova M., Nair S., Vincent E.E., Loginicheva E., CervantesBarragan L., Ma X., Huang S.C., Griss T., Weinheimer C.J., Khader S., Randolph G.J., Pearce E.J., Jones R.G., Diwan A., Diamond M.S., Artyomov M.N. Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation. Cell Metab., 2016, Vol. 24, no. 1, pp. 158-166.Li W., Li Y., Kang J., Jiang H., Gong W., Chen L., Wu C., Liu M., Wu X., Zhao Y., Ren J. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023. Vol. 42, no. 3, 112145. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112145.Li W., Li Y., Kang J., Jiang H., Gong W., Chen L., Wu C., Liu M., Wu X., Zhao Y., Ren J. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023. Vol. 42, no. 3, 112145. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112145.Mills E.L., Ryan D.G., Prag H.A., Dikovskaya D., Menon D., Zaslona Z., Jedrychowski M.P., Costa A.S.H., Higgins M., Hams E., Szpyt J., Runtsch M.C., King M.S., McGouran J.F., Fischer R., Kessler B.M., McGettrick A.F., Hughes M.M., Carroll R.G., Booty L.M., Knatko E.V., Meakin P.J., Ashford M.L.J., Modis L.K., Brunori G., Sévin D.C., Fallon P.G., Caldwell S.T., Kunji E.R.S., Chouchani E.T., Frezza C., Dinkova-Kostova A.T., Hartley R.C., Murphy M.P., O’Neill L.A. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature, 2018, Vol. 556, no. 7699, pp. 113-117.Mills E.L., Ryan D.G., Prag H.A., Dikovskaya D., Menon D., Zaslona Z., Jedrychowski M.P., Costa A.S.H., Higgins M., Hams E., Szpyt J., Runtsch M.C., King M.S., McGouran J.F., Fischer R., Kessler B.M., McGettrick A.F., Hughes M.M., Carroll R.G., Booty L.M., Knatko E.V., Meakin P.J., Ashford M.L.J., Modis L.K., Brunori G., Sévin D.C., Fallon P.G., Caldwell S.T., Kunji E.R.S., Chouchani E.T., Frezza C., Dinkova-Kostova A.T., Hartley R.C., Murphy M.P., O’Neill L.A. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature, 2018, Vol. 556, no. 7699, pp. 113-117.Ogger P.P., Albers G.J., Hewitt R.J., O’Sullivan B.J., Powell J.E., Calamita E., Ghai P., Walker S.A., McErlean P., Saunders P., Kingston S., Molyneaux P.L., Halket J.M., Gray R., Chambers D.C., Maher T.M., Lloyd C.M., Byrne A.J. Itaconate controls the severity of pulmonary fibrosis. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 52, eabc1884. doi: 10.1126/scitranslmed.ade3782.Ogger P.P., Albers G.J., Hewitt R.J., O’Sullivan B.J., Powell J.E., Calamita E., Ghai P., Walker S.A., McErlean P., Saunders P., Kingston S., Molyneaux P.L., Halket J.M., Gray R., Chambers D.C., Maher T.M., Lloyd C.M., Byrne A.J. Itaconate controls the severity of pulmonary fibrosis. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 52, eabc1884. doi: 10.1126/scitranslmed.ade3782.Qin W., Qin K., Zhang Y., Jia W., Chen Y., Cheng B., Peng L., Chen N., Liu Y., Zhou W., Wang Y.L., Chen X., Wang C. S-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate. Nat. Chem. Biol., 2019, Vol. 15, no. 10, pp. 983-991.Qin W., Qin K., Zhang Y., Jia W., Chen Y., Cheng B., Peng L., Chen N., Liu Y., Zhou W., Wang Y.L., Chen X., Wang C. S-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate. Nat. Chem. Biol., 2019, Vol. 15, no. 10, pp. 983-991.Swain A., Bambouskova M., Kim H., Andhey P.S., Duncan D., Auclair K., Chubukov V., Simons D.M., Roddy T.P., Stewart K.M., Artyomov M.N. Comparative evaluation of itaconate and its derivatives reveals divergent inflammasome and type I interferon regulation in macrophages. Nat. Metab., 2020, Vol. 2, no. 7, pp. 594-602.Swain A., Bambouskova M., Kim H., Andhey P.S., Duncan D., Auclair K., Chubukov V., Simons D.M., Roddy T.P., Stewart K.M., Artyomov M.N. Comparative evaluation of itaconate and its derivatives reveals divergent inflammasome and type I interferon regulation in macrophages. Nat. Metab., 2020, Vol. 2, no. 7, pp. 594-602.Tomlinson KL, Riquelme SA, Baskota SU, Drikic M, Monk IR, Stinear TP, Lewis IA, Prince AS. Staphylococcus aureus stimulates neutrophil itaconate production that suppresses the oxidative burst. Cell Rep., 2023, Vol. 42, no. 2, 112064. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112064.Tomlinson KL, Riquelme SA, Baskota SU, Drikic M, Monk IR, Stinear TP, Lewis IA, Prince AS. Staphylococcus aureus stimulates neutrophil itaconate production that suppresses the oxidative burst. Cell Rep., 2023, Vol. 42, no. 2, 112064. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112064.Wu R., Liu J., Wang N., Zeng L., Yu C., Chen F., Wang H., Billiar T.R., Jiang J., Tang D., Kang R. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis. Sci. Transl. Med., 2022, Vol. 14, no. 659, eabo2028. doi: 10.1126/scitranslmed.abo2028.Wu R., Liu J., Wang N., Zeng L., Yu C., Chen F., Wang H., Billiar T.R., Jiang J., Tang D., Kang R. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis. Sci. Transl. Med., 2022, Vol. 14, no. 659, eabo2028. doi: 10.1126/scitranslmed.abo2028.Yi Z., Deng M., Scott M.J., Fu G., Loughran P.A., Lei Z., Li S., Sun P., Yang C., Li W., Xu H., Huang F., Billiar T.R. Immune-responsive gene 1/itaconate activates nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in hepatocytes to protect against liver ischemia-reperfusion injury. Hepatology, 2020, Vol. 72, no. 4, pp. 1394-1411.Yi Z., Deng M., Scott M.J., Fu G., Loughran P.A., Lei Z., Li S., Sun P., Yang C., Li W., Xu H., Huang F., Billiar T.R. Immune-responsive gene 1/itaconate activates nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in hepatocytes to protect against liver ischemia-reperfusion injury. Hepatology, 2020, Vol. 72, no. 4, pp. 1394-1411.Zasłona Z., O’Neill L.A.J. Cytokine-like roles for metabolites in immunity. Mol. Cell., 2020, Vol. 78, no. 5, pp. 814-823.Zasłona Z., O’Neill L.A.J. Cytokine-like roles for metabolites in immunity. Mol. Cell., 2020, Vol. 78, no. 5, pp. 814-823.Zhao H., Teng D., Yang L., Xu X., Chen J., Jiang T., Feng A.Y., Zhang Y., Frederick D.T., Gu L., Cai L., Asara J.M., Pasca di Magliano M., Boland G.M., Flaherty K.T., Swanson K.D., Liu D., Rabinowitz J.D., Zheng B. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth. Nat. Metab., 2022, Vol. 4, no. 12, pp. 1660-1673.Zhao H., Teng D., Yang L., Xu X., Chen J., Jiang T., Feng A.Y., Zhang Y., Frederick D.T., Gu L., Cai L., Asara J.M., Pasca di Magliano M., Boland G.M., Flaherty K.T., Swanson K.D., Liu D., Rabinowitz J.D., Zheng B. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth. Nat. Metab., 2022, Vol. 4, no. 12, pp. 1660-1673.Zhu X., Guo Y., Liu Z., Yang J., Tang H., Wang Y. Itaconic acid exerts anti-inflammatory and antibacterial effects via promoting pentose phosphate pathway to produce ROS. Sci Rep., 2021, Vol. 11, no. 1, 18173. doi: 10.1038/s41598-021-97352-x.Zhu X., Guo Y., Liu Z., Yang J., Tang H., Wang Y. Itaconic acid exerts anti-inflammatory and antibacterial effects via promoting pentose phosphate pathway to produce ROS. Sci Rep., 2021, Vol. 11, no. 1, 18173. doi: 10.1038/s41598-021-97352-x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.