Оценка влияния редкого синонимичного варианта гена KNG1 на развитие наследственного ангиоотека

Основная причина отека при наследственном ангиоотеке (НАО) связана с повышенным уровнем брадикинина, вызванным дефицитом/изменением функциональной активности C1-INH, связанными с мутациями в гене SERPING1 или мутациями в генах F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF и HS3ST6 при нормальном уровне и функциональности ингибитора С1-эстеразы. Выявление новых мутаций, которые могут играть роль в патогенезе НАО, является важным шагом в понимании и лечении заболевания. Однако оценка или анализ влияния конкретных мутаций или комбинаций мутаций на организм остается серьезной проблемой. Целью работы являлся прогностический анализ in silico редкого синонимичного варианта NC_000003.12:g.186725098T>C гена KNG1 и его влияние на развитие симптомов НАО. Материалом служил образец цельной крови, полученный от женщины с клиническими проявлениями наследственного ангиоотека без снижения уровней и функции C1-ингибитора. Методы исследования включали секвенирование полного экзома пациентки, биоинформатический анализ мутации гена KNG1 с использованием ряда баз данных и веб-ресурсов. Результаты. При обработке данных полноэкзомного секвенирования нами обнаружен синонимичный вариант в гене KNG1 (экзон 4, изоформа 1): NC_000003.12:g.186725098T>C. Пациентка является гетерозиготным носителем варианта, который, по данным TOPMED, встречается с частотой 0,000004 (1:264690). Однако этот синонимичный вариант не имеет данных о патогенности и не помечен в базе данных ClinVar. Анализ показал, что вариант является патогенным из-за изменений, затрагивающих сайт сплайсинга. Потеря функции возможна в положениях с 28 по 132 (цистатин-кининогеновый домен) и в положениях со 120 по 628, среди которых особенно значимы положения 379-380/389-390 (где происходит расщепление калликреина), 380-389 (отвечает за образование Lys-брадикинина) и 381-389 (отвечает за образование брадикинина). Предположительно, выявленный вариант может приводить к развитию спорадических отеков несколькими путями, связанными с образованием брадикинина или его аналогов. А именно: (1) мутантный высокомолекулярный кининоген легче активируется калликреином и становится источником образования брадикинина посредством калликреин-кининовой системы; (2) механизм образования брадикинина претерпевает значительные изменения и приводит к образованию функционально активного, но аберрантного брадикинина, что изменяет его инактивацию ферментами с последующим увеличением периода полужизни; (3) изменения в положениях 380-389 приводят к изменениям в репродукции Lys-брадикинина, так что на последующих этапах он «легче» расщепляется до брадикинина аргининаминопептидазой. Таким образом, результаты нашего исследования указывают на возможную роль идентифицированного варианта гена KNG1 в развитии НАО. Кроме того, результаты также подчеркивают важность дальнейших исследований синонимичных вариантов гена KNG1, которые могут пролить свет на этиологию заболевания.

1. Ariano A., D’Apolito M., Bova M., Bellanti F., Loffredo S., D’Andrea G., Intrieri M., Petraroli A., Maffione A.B., Spadaro G., Santacroce R., Margaglione M. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 11, pp. 2989-2992.

2. Bork K., Brehler R., Witzke G., Boor S., Heineke W., Hardt J. Blindness, tetraspasticity, and other signs of irreversible brain damage in hereditary angioedema. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2017, Vol. 118, no. 4, pp. 520-521.

3. Bork K., Wulff K., Möhl B.S., Steinmüller-Magin L., Witzke G., Hardt J., Meinke P. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, Vol. 148, no. 4, pp. 1041-1048.

4. Busse P.J., Christiansen S.C. Hereditary Angioedema. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, pp. 1136-1148.

5. Kulkarni M., Travers J.B., Rohan C. High estrogen states in hereditary angioedema: a spectrum. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2021, Vol. 60, no. 3, pp. 396-403.

6. Leeb-Lundberg L.M.F., Marceau F., Muller-Esterl W., Pettibone D.J., Zuraw B.L. International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol. Rev, 2005, Vol. 57, no. 1, pp. 27-77.

7. Longhurst H.J., Bork K. Hereditary angioedema: an update on causes, manifestations and treatment. Br. J. Hosp. Med. (Lond.), 2019, Vol. 80, no. 7, pp. 391-398.

8. Marceau F., Hess J.F., Bachvarov D.R. The B1 receptors for kinins. Pharmacol. Rev., 1998, Vol. 50, pp. 357-386.

9. Minafra F.G., Gonçalves T.R., Alves T.M., Pinto J.A. The mortality from hereditary angioedema worldwide: a review of the real-world data literature. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2022, Vol. 62, pp. 232-239.

10. Nordenfelt P., Nilsson M., Björkander J., Mallbris L., Lindfors A., Wahlgren C.-F. Hereditary angioedema in swedish adults: report from the national cohort. Acta Derm. Venereol., 2016, Vol. 96, no. 4, pp. 540-545.

11. Papadopoulou-Alataki E. Upper airway considerations in hereditary angioedema. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 1, pp. 20-25.

12. Pechnikova N.A., Ostankova Yu.V., Saitgalina M.A., Bebyakov A.M., Denisova A.R., Podchernyaeva N.S., Totolian A.A. Applying bioinformatic analysis for prognostic assessment of the HS3ST6 missense mutations clinical significance in the development of hereditary angioedema. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 1, pp. 135-154. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-ABA-2577.

13. Pechnikova N.A., Ostankova Yu.V., Saitgalina M.A., Bebyakov A.M., Denisova A.R., Totolian Areg A. Pathogenicity analysis of the new missense mutation in the MYOF gene detected in a female patient with hereditary angioedema with normal level of С1-inhibitor. Pediatria n. a. G.N. Speransky, 2023, Vol. 102, no. 2, pp. 139-146.

14. Rosi-Schumacher M., Shah S.J., Craig T., Goyal N. Clinical manifestations of hereditary angioedema and a systematic review of treatment options. Laryngoscope Investig. Otolaryngol., 2021, Vol. 6, no. 3, pp. 394-403.

15. Steinhaus R., Proft S., Schuelke M., Cooper D.N., Schwarz J.M., Seelow D. MutationTaster2021. Nucleic Acids Res., 2021, Vol. 49, no. W1, pp. W446-W451.