Оценка прямых взаимодействий опухолевых клеток, миелоидных супрессорных клеток и PD-1- и TIM-3- экспрессирующих T-клеток у больных множественной миеломой

Уход атипичных плазматических клеток (ПК) из-под иммунного надзора при множественной миеломе (ММ) опосредован разнообразными механизмами, среди которых существенные роли играют индукция Т-клеточного истощения и экспансия миелоидных супрессорных клеток (МСК). При этом в настоящее время все еще нет данных о возможном влиянии МСК на индукцию Т-клеточного истощения. Целью настоящей работы была оценка возможной взаимосвязи относительного содержания атипичных ПК, МСК и фенотипически истощенных PD-1⁺ и Т1М-3⁺Т-клеток в костном мозге (КМ) и периферической крови (ПК) больных ММ при различных стадиях заболевания. Образцы ПК (n = 88) и КМ (n = 56) были получены у больных ММ (впервые выявленные (n = 6), пациенты в ремиссии (n = 71) и с прогрессирующим течением (n = 11)). Методом проточной цитометрии была проведена оценка относительного содержания Т-клеток, экспрессирующих ингибиторные рецепторы PD-1 и TIM-3, полиморфноядерных МСК (ПМЯ-МСК, Lin^-CD14^-HLA^- DR^-CD33⁺CD66b⁺), моноцитарных МСК (M-МСК, CD14⁺HLA-DR^low/-), ранних МСК (Р-ЧСК, Lin^- HLA-DR^-CD33⁺CD66b^-) и атипичных ПК (CD45^dimCD38⁺CD138⁺CD56⁺CD19^-CD117⁺CD27^-CD81^-, в КМ). Циркулирующие и выделенные из КМ отдельные субпопуляции PD-1⁺/TIM-3⁺T-лимофцитов, Р-МСК КМ, а также атипичные ПК и уровни бета-2-микроглобулина сыворотки последовательно увеличивались в группах больных на различных стадиях ММ, от впервые выявленных до пациентов в ремиссии и с прогрессирующим течением. Несмотря на параллельное увеличение изучаемых показателей, не было выявлено каких-либо ассоциаций между маркерами опухолевого роста (атипичные ПК КМ, концентрация бета-2-микроглобулина сыворотки) и исследуемыми популяциями клеток. В образцах КМ больных с ремиссией ПМЯ-МСК обратно коррелировали с относительным содержанием CD4⁺T-лимофцитов, CD4⁺PD-1⁺ и CD8⁺TIM-3⁺ субпопуляциями; также обнаружены позитивные корреляции между резидентными Р-МСК и CD4⁺PD-1⁺TIM-3⁺ клетками и между циркулирующими М-МСК и CD8⁺PD-1⁺ и (в виде тенденции) CD8⁺TIM-3⁺T-клетками. Не удалось обнаружить каких-либо взаимосвязей между исследуемыми популяциями клеток в образцах КМ и ПК больных с впервые выявленной ММ и у пациентов с прогрессирующим течением. Возможное взаимное влияние атипичных ПК, МСК и PD-1⁺/TIM-3⁺T-лимфоцитов, по всей видимости, не линейно, в особенности в условиях экстенсивного роста опухоли на момент постановки диагноза и прогрессии ММ. Обнаруженные обратные корреляции между относительным содержанием ПМЯ-МСК и субпопуляциями Т-клеток могли быть ассоциированы с супрессорными эффектами МСК как на преимущественно активированные PD-1⁺ клетки, так и на истощенные TIM-3⁺ субпопуляции. Прямые корреляции между резидентными Р-МСК и CD4⁺PD-1⁺TIM-3⁺ Т-клетками и между циркулирующими M-MCК и PD-1⁺ и TIM-3⁺ CD8⁺T-клетками могли подтверждать способность МСК индуцировать Т-клеточное истощение.

1. Atanackovic D., Luetkens T., Radhakrishnan S., Kroger N. Coinhibitory molecule PD-1 as a therapeutic target in the microenvironment of multiple myeloma. Curr. Cancer Drug Targets, 2017, Vol. 17, no. 9, pp. 839-845.

2. Batorov E.V., Aristova T.A., Sergeevicheva V.V., Sizikova S.A., Ushakova G.Y., Pronkina N.V., Shishkova I.V., Shevela E.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Quantitative and functional characteristics of circulating and bone marrow PD-1- and TIM-3-positive T cells in treated multiple myeloma patients. Sci. Rep., 2020, Vol. 10, 20846. doi: 10.1038/s41598-020-77941-y.

3. Chang Y., Jiang Y., Chen Y., Xing X., Zhou Y., Sang T., Li J., Zhao A., Zhang J., Zhao J., Liu Y., Zheng C. Bone marrow PD-1 positive T cells reflect tumor mass and prognosis in multiple myeloma. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 2018, Vol. 11, no. 1, pp. 304-313.

4. Christiansson L., Soderlund S., Svensson E., Mustjoki S., Bengtsson M., Simonsson B., Olsson-Stromberg U., Loskog A.S.I. Increased level of myeloid-derived suppressor cells, programmed death receptor ligand 1/programmed death receptor 1, and soluble CD25 in Sokal high risk chronic myeloid leukemia. PLoS One, 2013, Vol. 8, e55818. doi: 10.1371/journal.pone.0055818.

5. de Veirman K., van Valckenborgh E., Lahmar Q., Geeraerts X., de Bruyne E., Menu E., van Riet I., Vanderkerken K., van Ginderachter J.A. Myeloid-derived suppressor cells as therapeutic target in hematological malignancies. Front. Oncol., 2014, Vol. 4, 349. doi: 10.3389/fonc.2014.00349.

6. Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, pp. 3-8.

7. Gorgun G., Samur M.K., Cowens K.B., Paula S., Bianchi G., Anderson J.E., White R.E., Singh A., Ohguchi H., Suzuki R., Kikuchi S., Harada T., Hideshima T., Tai Y.-T., Laubach J.P., Raje N., Magrangeas F., Minvielle S., Avet- Loiseau H., Munshi N.C., Dorfman D.M., Richardson P.G., Anderson K.C. Lenalidomide enhances immune checkpoint blockade-induced immune response in multiple myeloma. Clin. Cancer Res., 2015, Vol. 21, no. 20, pp. 4607-4618.

8. Haile L.A., Greten T.F., Korangy F. Immune suppression: the hallmark of myeloid derived suppressor cells. Immunol. Invest., 2012, Vol. 41, no. 6-7, pp. 581-594.

9. Hou A., Hou K., Huang Q., Lei Y., Chen W. Targeting myeloid-derived suppressor cell, a promising strategy to overcome resistance to immune checkpoint inhibitors. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 783. doi: 10.3389/fimmu.2020.00783.

10. Malek E., de Lima M., Letterio J.J., Kim B.G., Finke J.H., Driscoll J.J., Giralt S.A. Myeloid-derived suppressor cells: The green light for myeloma immune escape. Blood Rev., 2016, Vol. 30, no. 5, pp 341-348.

11. Marini O., Spina C., Mimiola E., Cassaro A., Malerba G., Todeschini G., Perbellini O., Scupoli M., Carli G., Facchinelli D., Cassatella M., Scapini P., Tecchio C. Identification of granulocytic myeloid-derived suppressor cells (G-MDSCs) in the peripheral blood of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients. Oncotarget, 2016, Vol. 7, no. 19, pp. 27676-27688.

12. Sponaas A.-M., Yang R., Rustad E.H., Standal T., 'Ihoresen A.S., Dao Vo C., Waage A., Skrdahl T.S., B0rset M., Sundan A. PD1 is expressed on exhausted T cells as well as virus specific memory CD8+ T cells in the bone marrow of myeloma patients. Oncotarget, 2018, Vol 9, no. 62, pp 32024-32035.

13. Tan J., Chen S., Huang J., Chen Y., Yang L., Wang C., Zhong J., Lu Y., Wang L., Zhu K., Li Y. Increased exhausted CD8+ T cells with programmed death-1, T-cell immunoglobulin and mucin-domain- containing-3 phenotype in patients with multiple myeloma. Asia. Pac. J. Clin. Oncol., 2018, Vol. 14, no. 5, pp. e266-e274.

14. Wherry E., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat. Rev. Immunol., 2015, Vol. 15, pp. 486-499.

15. Yazdani Y., Mohammadnia-Afrouzi M., Yousefi M., Anvari E., Ghalamfarsa G., Hasannia H., Sadreddini S., Jadidi-Niaragh F. Myeloid-derived suppressor cells in B cell malignancies. Tumour Biol., 2015, Vol. 36, no. 10, pp. 7339-7353.