Гипоксией индуцированный фактор-1α и маркеры воспаления у пациентов с ишемическим инсультом

Ишемический инсульт (ИИ) возникает в результате локального нарушения гемоциркуляции и гипоксии в ткани головного мозга. Индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α), участвующий в регуляции уровня кислорода в тканях, играет важную роль в патофизиологии инсульта, включая выживаемость нейронов, нейровоспаление, ангиогенез, метаболизм глюкозы, проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), и имеет значение в исходах ишемического инсульта. Сведения о роли HIF-1α в развитии инсульта разноречивы. Эффекты влияния HIF-1α связаны с длительностью и тяжестью ишемии. Известно о роли HIF-1α в ишемическом повреждении головного мозга, включая воспалительную реакцию и потерю целостности ГЭБ после инсульта. Цель исследования – определение связи содержания гипоксией индуцированного фактора-1α в крови пациентов со степенью неврологического дефицита в остром периоде ишемического инсульта и исходом заболевания. Обследованы 58 человек с ишемическим инсультом в возрасте 73 (67-81) лет. Пациенты были разделены на две группы – выписанные и умершие. Определяли тяжесть инсульта (NIHSS), неврологический дефицит, индекс коморбидности, содержание в крови HIF-1α, белка р53, интерлейкина-6, цистатина С, СРБ, креатинина, гематологические показатели при поступлении, на 3-и и 10-е сутки заболевания. Содержание HIF-1α в крови пациентов с ИИ при поступлении было ниже, чем в группе сравнения и оставалось сниженным до 10-го дня наблюдения. На 10-е сутки определялась связь HIF-1α с NIHSS, неврологическим дефицитом, индексом коморбидности и исходом заболевания. Наблюдали обратную связь HIF-1α с содержанием эритроцитов, гемоглобина и гематокрита что можно расценивать как отражение гемической составляющей смешанной гипоксии. Также у пациентов с неблагоприятным исходом ИИ выявлено повышенное содержание цистатина С в крови, которое было связано с концентраций HIF-1α. Во все сроки наблюдения церебральной катастрофы была отмечена корреляционная связь цистатина С с содержанием креатинина и СРБ. Эти результаты могут свидетельствовать о дисфункции эндотелиоцитов, нарушении клубочковой фильтрации, воспалении, ассоциированными с гипоксией при ИИ. Прогностическая значимость уровня HIF-1α в крови на 10-е сутки заболевания для исхода ИИ составила AUC = 0,900. Содержание HIF-1α в крови в остром периоде связано с тяжестью ишемического инсульта и исходом заболевания.

1. Barteczek P., Li L., Ernst A.S., Böhler L.I., Marti H.H., Kunze R. Neuronal HIF-1α and HIF-2α deficiency improves neuronal survival and sensorimotor function in the early acute phase after ischemic stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2017, Vol. 37, no. 1, pp. 291-306.

2. Baranova O., Miranda L.F., Pichiule P., Dragatsis I., Johnson R.S., Chavez J.C. Neuron-specific inactivation of the hypoxia inducible factor 1 alpha increases brain injury in a mouse model of transient focal cerebral ischemia. J. Neurosci., 2007, Vol. 27, no. 23, pp. 6320-6332.

3. Chen C.H., Ostrowski R.P., Zhou C.M., Tang J.P., Zhang J.H. Suppression of hypoxia-inducible factor-1α and its downstream genes reduces acute hyperglycemia-enhanced hemorrhagic transformation in a rat model of cerebral ischemia. J. Neurosci. Res., 2010, Vol. 88, no. 9, pp. 2046-2055.

4. He Q., Ma Y., Liu J., Zhang D., Ren J., Zhao R., Chang J., Guo Z.N., Yang Y. Biological functions and regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor-1α in ischemic stroke. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 801985. doi: 10.3389/fimmu.2021.801985.

5. Ivan M., Kaelin W.G. Jr. The EGLN-HIF O2-sensing system: multiple inputs and feedbacks. Mol. Cell, 2017, Vol. 66, no. 6, pp. 772-779.

6. Kim T.J., Kang M.K., Jeong H.G., Kim C.K., Kim Y., Nam K.W., Mo H., An S.J., Ko S.B., Yoon B.W. Cystatin C is a useful predictor of early neurological deterioration following ischaemic stroke in elderly patients with normal renal function. Eur. Stroke J., 2017, Vol. 2, no. 1, pp. 23-30.

7. Pan Z., Ma G., Kong L., Du G. Hypoxia-inducible factor-1: Regulatory mechanisms and drug development in stroke. Pharmacol. Res., 2021, Vol. 170, 105742. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105742.

8. Su M., Zhou Y., Chen Z., Pu M., Li Z., Du H., Xu G. Cystatin C predicts futile recanalization in patients with acute ischemic stroke after endovascular treatment. J. Neurol., 2022, Vol. 269, no. 2, pp. 966-972.

9. Voznyuk I.A., Pivovarova L.P., Gogoleva E.A., Osipova I.V., Ariskina O.B., Morozova E.M., Chernyavsky I.V., Markelova E.V. Biomarkers of brain damage and inflammation in patients with acute cerebral ischemia. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2022, Vol. 122, no. 8, Iss. 2, pp. 54-60. (In Russ.)

10. Wang Y., Li W., Yang J., Zhang M., Tian C., Ma M., Zhang Q. Association between cystatin C and the risk of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. J. Mol. Neurosci., 2019, Vol. 69, no. 3, pp. 444-449.

11. Weidemann A., Johnson R.S. Biology of HIF-1alpha. Cell Death Differ., 2008, Vol. 15, no. 4, pp. 621-627.

12. Xing J., Lu J. HIF-1α activation attenuates IL-6 and TNF-α pathways in hippocampus of rats following transient global ischemia. Cell. Physiol. Biochem., 2016, Vol. 39, no. 2, pp. 511-520.

13. Xu S., Yu C., Ma X., Li Y., Shen Y., Chen Y., Huang S., Zhang T., Deng W., Wang Y. IL-6 promotes nuclear translocation of HIF-1α to aggravate chemoresistance of ovarian cancer cells. Eur. J. Pharmacol., 2021, Vol. 894, 173817. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173817.

14. Yeh S.H., Ou L.C., Gean P.W., Hung J.J., Chang W.C. Selective inhibition of early-but not late-expressed HIF-1α is neuroprotective in rats after focal ischemic brain damage. Brain Pathol., 2011, Vol. 21, no. 3, pp. 249-262.

15. Yeh W.L., Lu D.Y., Lin C.J., Liou H.C., Fu W.M. Inhibition of hypoxia-induced increase of blood-brain barrier permeability by YC-1 through the antagonism of HIF-1alpha accumulation and VEGF expression. Mol. Pharmacol., 2007, Vol. 72, no. 2, pp. 440-449.