Функциональное истощение CD4⁺Т-клеток у ВИЧ/ВГС-коинфицированных пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию

ВГС-коинфекция широко распространена среди ВИЧ-инфицированных пациентов. В России до 50% ВИЧ-позитивных больных коинфицированы ВГС. Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), в большинстве случаев, приводит к подавлению репликации ВИЧ и восстановлению иммунной системы ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако ВГСкоинфекция препятствует эффективному восстановлению CD4⁺T-клеток и повышает риск заболеваемости и смерти ВИЧ-инфицированных больных, получающих ВААРТ. Известно, что скорость прогрессии ВИЧ-инфекции и эффективность восстановления иммунной системы на фоне приема ВААРТ в значительной мере зависят от уровня активации иммунной системы и степени истощения CD4⁺Т-клеток. Целью настоящей работы было определение уровня активации и истощения, а также цитокин-продуцирующей функции CD4⁺Т-клеток, полученных из крови получающих ВААРТ ВИЧ/ ВГС-коинфицированных и ВИЧ-моноинфицированных больных. В исследование были включены ВИЧ/ВГС-коинфицированные (n = 11) и ВИЧ-моноинфицированные (n = 10) пациенты, получающие ВААРТ более двух лет. В контрольную группу вошли 10 добровольцев без признаков ВИЧ- и ВГС-инфекций. Было установлено, что у ВИЧ/ВГС-коинфицированных пациентов, в сравнении со здоровыми людьми, повышены следующие показатели: доля активированных CD38⁺HLA-DR⁺ CD4⁺Т-лимфоцитов (p < 0,05), уровень истощения CD4⁺Т-клеток, определенный по плотности экспрессии TIGIT на поверхности каждой клетки (p < 0,05), и число CD4⁺Т-лимфоцитов, способных производить интерферон-гамма (IFNγ) после активации (p < 0,05). Относительное число IFNγ-продуцирующих CD4⁺Т-лимфоцитов в крови доноров позитивно коррелировало с долей активированных CD4⁺Т-клеток (R = 0,514, p < 0,01). Важно отметить, что, несмотря на большое количество IFNγ-продуцирующих CD4⁺Т-лимфоцитов, средняя продукция этого цитокина в CD4⁺Тклетках ВИЧ/ВГС-коинфицированных больных была существенно ниже, чем у здоровых субъектов (p < 0,05). Продукция IFNγ в CD4⁺Т-лимфоцитах не зависела от степени их активации (p > 0,05). Негативная корреляционная связь была установлена между содержанием IFNγ и уровнем истощения CD4⁺Т-клеток (R = -0,400, p < 0,05). Показатели истощения CD4⁺Т-лимфоцитов также обратно коррелировали с содержанием CD4⁺Т-клеток в крови (R = -0,598, p < 0,01). Полученные сведения позволяют предположить, что ВГС-коинфекция приводит к выраженному функциональному истощению CD4⁺Т-клеток и тем самым может отягощать течение ВИЧ-инфекции у пациентов, принимающих ВААРТ.

1. Chen T.Y., Ding E.L., Seage III G.R., Kim A.Y. Meta-analysis: increased mortality associated with hepatitis C in HIV-infected persons is unrelated to HIV disease progression. Clin Infect Dis, 2009, Vol. 49, no. 10, pp. 1605-1615.

2. Chew G.M., Fujita T., Webb G.M., Burwitz B.J., Wu H.L., Reed J.S., Hammond K.B., Clayton, K.L., Ishii N., Abdel-Mohsen M., Liegler T., Mitchell B.I., Hecht F.M., Ostrowski M., Shikuma C.M., Hansen S.G., Maurer M., Korman A.J., Deeks S.G., Sacha J.B., Ndhlovu L.C. TIGIT marks exhausted T Cells, correlates with disease progression, and serves as a target for immune restoration in HIV and SIV infection. PLoS Pathog., 2016, Vol. 12, no. 1, e1005349. doi: 10.1371/journal.ppat.1005349.

3. d’Arminio Monforte A., Cozzi-Lepri A., Castagna A., Antinori A., de Luca A., Mussini C., Caputo S.L., Arlotti M., Magnani G., Pellizzer G., Maggiolo F., Puoti M., Icona Foundation Study Group. Risk of developing specific AIDS-defining illnesses in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus with or without liver cirrhosis. Clin. Infect. Dis., 2009, Vol. 49, no. 4, pp. 612-622.

4. Feuth T., Arends J.E., Fransen J.H., Nanlohy N.M., van Erpecum K.J., Siersema P.D., Hoepelman A.I.M., van Baarle D. Complementary role of HCV and HIV in T-cell activation and exhaustion in HIV/HCV coinfection. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 3, e59302. doi: 10.1371/journal.pone.0059302.

5. Freeman G.J., Wherry E.J., Ahmed R., Sharpe A.H. Reinvigorating exhausted HIV-specific T cells via PD-1-PD-1 ligand blockade. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, no. 10, pp. 2223-2227.

6. Guihot A., Tubiana R., Breton G., Marcelin A.G., Samri A., Assoumou L., Goncalves E., Bricaire F., Costagliola D., Calvez V., Rouzioux С., Autran B., Katlama C., Carcelain G., ALT-ANRS CO-15 study group, DECAMUNE study group. Immune and virological benefits of 10 years of permanent viral control with antiretroviral therapy. AIDS, 2010, Vol. 24, no.4, pp. 614-617.

7. Hernandez M.D., Sherman K.E. HIV/hepatitis C coinfection natural history and disease progression. Curr. Opin. HIV AIDS, 2011, Vol. 6, no. 6, pp. 478-482.

8. Joller N., Kuchroo V.K. Tim-3, Lag-3, and TIGIT. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2017, Vol. 410, pp. 127-156.

9. Okoye A.A., Picker L.J. CD4(+) T-cell depletion in HIV infection: mechanisms of immunological failure. Immunol. Rev., 2013, Vol. 254, no. 1, pp. 54-64.

10. Operskalski E.A., Kovacs A. HIV/HCV co-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies. Curr. HIV/AIDS Rep., 2011, Vol. 8, no. 1, pp. 12-22.

11. Rallón N., García M., García-Samaniego J., Cabello A., Álvarez B., Restrepo C., Nistal S., Górgolas M., Benito J.M. Expression of PD-1 and Tim-3 markers of T-cell exhaustion is associated with CD4 dynamics during the course of untreated and treated HIV infection. PLoS One, 2018, Vol. 13, no. 3, 0193829. DOI:10.1371/journal.pone.0193829

12. Shmagel K.V., Saidakova E.V., Shmagel N.G., Korolevskaya L.B., Chereshnev V.A., Robinson J., Grivel J-C., Douek D.C., Margolis L., Anthony D.D., Lederman M.M. Systemic inflammation and liver damage in HIV/hepatitis C virus coinfection. HIV Med., 2016, Vol. 17, no. 8, pp. 581-589.

13. Simon S., Labarriere N. PD-1 expression on tumor-specific T cells: Friend or foe for immunotherapy? Oncoimmunology, 2017, Vol. 7, no. 1, e1364828. doi: 10.1080/2162402X.2017.1364828.

14. Taye S., Lakew M. Impact of hepatitis C virus co-infection on HIV patients before and after highly active antiretroviral therapy: an immunological and clinical chemistry observation, Addis Ababa, Ethiopia. BMC Immunol., 2013, Vol. 14, 23. doi: 10.1186/1471-2172-14-23.

15. Zatoloka P.A. Prevalence of concomitant pathology in HIVinfected individuals. Medical Journal, 2017, Vol. 3, no. 61, pp. 95-100. (In Russ.)