Продукты кишечных бактерий ВИЧ-инфицированных пациентов препятствуют регенерации CD4⁺Т-лимфоцитов

У части ВИЧ-инфицированных больных, несмотря на подавление репликации вируса на фоне приема антиретровирусных препаратов, не происходит эффективного прироста числа периферических CD4⁺Т-лимфоцитов (иммунный неответ на терапию). Одним из значимых факторов в развитии иммунодефицита считается иммунная активация, причиной которой, среди прочих, является поступление в кровоток бактериальных продуктов в результате нарушения целостности кишечного барьера. Кроме того, микрофлора кишечника продуцирует различные растворенные вещества, которые могут накапливаться в крови и проявлять токсические свойства. Целью настоящей работы была оценка влияния микробных продуктов кишечного происхождения – паракрезол сульфата и индоксил сульфата – на число CD4⁺Т-лимфоцитов ВИЧ-зараженных пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Объектом исследования служила периферическая кровь ВИЧ-инфицированных субъектов с различной эффективностью восстановления иммунной системы на фоне проводимой терапии и неинфицированных доноров. Концентрация IL-6 (р = 0,012), IP-10 (р = 0,0004) и sCD14 (р = 0,003) в плазме крови ВИЧ-зараженных иммунных неответчиков была повышена по сравнению с соответствующими показателями лиц с эффективным восстановлением численности CD4⁺Т-клеток (иммунные ответчики). Хотя обе группы ВИЧ-позитивных субъектов не различались по уровню липополисахарида и I-FABP в плазме крови, содержание паракрезол сульфата (р = 0,001) и индоксил сульфата (р = 0,042) у иммунных неответчиков было увеличено. В экспериментах in vitro было установлено негативное дозозависимое влияние паракрезол сульфата и индоксил сульфата на жизнеспособность и митотическую активность CD4⁺Т-лимфоцитов. Таким образом, у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушенной регенерацией CD4⁺Т-лимфоцитов на фоне проводимой антиретровирусной терапии отмечается более высокий уровень системного воспаления, чем у субъектов, отвечающих на лечение приростом численности CD4⁺Т-клеток. Выраженность повреждения кишечного барьера и нагрузка бактериальными компонентами, выходящими в кровоток, у ВИЧ-зараженных лиц с различной эффективностью восстановления иммунитета в ответ на лечение примерно одинаковая. При этом плазма крови иммунных неответчиков значительно обогащена микробными продуктами кишечного происхождения: паракрезол сульфатом и индоксил сульфатом. Выявленное в присутствие данных токсинов существенное снижение пролиферативной способности CD4⁺Т-клеток, стимулированных в условиях in vitro, и индукция их гибели могут быть одной из причин неэффективного восстановления численности CD4⁺Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных лиц, получающих антиретровирусную терапию.

1. Adesso S., Ruocco M., Rapa S.F., Piaz F.D., Raffaele di Iorio B., Popolo A., Autore G., Nishijima F., Pinto A., Marzocco S. Effect of Indoxyl Sulfate on the Repair and Intactness of Intestinal Epithelial Cells: Role of Reactive Oxygen Species’ Release. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 9, pp. 2280-2298.

2. Autran B., Carcelaint G., Li T.S., Gorochov G., Blanc C., Renaud M., Durali M., Mathez D., Calvez V., Leibowitch J., Katlama C., Debre P. Restoration of the immune system with anti-retroviral therapy. Immunol. Lett., 1999, Vol. 66, no. 1-3, pp. 207-211.

3. Brenchley J.M., Douek D.C. The mucosal barrier and immune activation in HIV pathogenesis. Curr. Opin. HIV AIDS, 2008, Vol. 3, no. 3, pp. 356-361.

4. Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W., Asher T.E., Silvestri G., Rao S., Kazzaz Z., Bornstein E., Lambotte O., Altmann D., Blazar B.R., Rodriguez B., Teixeira-Johnson L., Landay A., Martin J.N., Hecht F.M., Picker L.J., Lederman M.M., Deeks S.G., Douek D.C. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat. Med., 2006, Vol. 12, pp.1365-1371.

5. Dou L., Bertrand E., Cerini C., Faure V., Sampol J., Vanholder R., Berland Y., Brunet P. The uremic solutes p-cresol and indoxyl sulfate inhibit endothelial proliferation and wound repair. Kidney Int., 2004, Vol. 65, no. 2, pp. 442-451.

6. Gootenberg D.B., Paer J.M., Luevano J.M., Kwon D.S. HIV-associated changes in the enteric microbial community: potential role in loss of homeostasis and development of systemic inflammation. Curr. Opin. Infect. Dis., 2017, Vol. 30, no. 1, pp. 31-43.

7. Gryp T., Vanholder R., Vaneechoutte M., Glorieux G. p-Cresyl Sulfate. Toxins (Basel), 2017, Vol. 9, no. 2, pp. 52-76.

8. Hung S.C., Kuo K.L., Wu C.C., Tarng D.C. Indoxyl sulfate: A novel cardiovascular risk factor in chronic kidney disease. J. Am. Heart Assoc., 2017, Vol. 6, no. 2, e005022. doi: 10.1161/JAHA.116.005022.

9. Lapadula G., Cozzi-Lepri A., Marchetti G., Antinori A., Chiodera A., Nicastri E., Parruti G., Galli M., Gori A., Monforte Ad; ICONA Foundation Study. Risk of clinical progression among patients with immunological nonresponse despite virological suppression after combination antiretroviral treatment. AIDS, 2013, Vol. 27, no. 5, pp. 769-779.

10. Lederman M.M., Calabrese L., Funderburg N.T., Clagett B., Medvik K., Bonilla H., Gripshover B., Salata R.A., Taege A., Lisgaris M., McComsey G.A., Kirchner E., Baum J., Shive C., Asaad R., Kalayjian R.C., Sieg S.F., Rodriguez B. Immunologic failure despite suppressive antiretroviral therapy is related to activation and turnover of memory CD4 cells. J. Infect. Dis., 2011, Vol. 204, no. 8, pp. 1217-1226.

11. Lee S.C., Chua L.L., Yap S.H., Khang T.F., Leng C.Y., Raja Azwa R.I., Lewin S.R., Kamarulzaman A., Woo Y.L., Lim Y.A.L., Loke P., Rajasuriar R. Enrichment of gut-derived Fusobacterium is associated with suboptimal immune recovery in HIV-infected individuals. Sci. Rep., 2018, Vol. 8, no. 1, pp. 14277-14287.

12. Meyer T.W., Hostetter T.H. Uremic solutes from colon microbes. Kidney Int., 2012, Vol. 81, no. 10, pp. 949-954.

13. Pretorius C.J., McWhinney B.C., Sipinkoski B., Johnson L.A., Rossi M., Campbell K.L., Ungerer J.P. Reference ranges and biological variation of free and total serum indoxyl- and p-cresyl sulphate measured with a rapid UPLC fluorescence detection method. Clin. Chim. Acta, 2013, Vol. 419, pp. 122-126.

14. Shive C.L., Jiang W., Anthony D.D., Lederman M.M. Soluble CD14 is a nonspecific marker of monocyte activation. AIDS, 2015, Vol. 29, no. 10, pp. 1263-1265.

15. Zaidan N., Nazzal L. The Microbiome and Uremic Solutes. Toxins (Basel), 2022, Vol. 14, no. 4, pp. 245-262.