Новый подход к иммуносупрессивной терапии у больных гломерулонефритом с нефротическим синдромом

Гломерулонефриты (ГН) – группа иммуновоспалительных заболеваний почек с преимущественным поражением клубочков, трудно поддающихся лечению. Наибольшие проблемы доставляет лечение ГН с нефротическим синдромом, который зачастую имеет рецидивирующее течение. Цель исследования – изучение эффективности включения рекомбинантного интерлейкина-2 (rIL-2) в комплекс лечения ГН с с нефротическим синдромом. В исследование было отобрано 62 пациента с нефротической формой первичного ГН с частыми рецидивами, госпитализированных в нефрологическое отделение. Возраст больных – от 18 до 65 лет. Больным проводили стандартное обследование, а также иммунологические исследования до назначения противорецидивного лечения и через 12 месяцев от начала лечения: иммунофенотипирование лимфоцитов с идентификацией Т- и В-лимфоцитов, иммунорегуляторных и активированных субпопуляций Т-лимфоцитов, определение в моче уровней иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA иммунотурбидиметрическим методом, провоспалительных цитокинов – IL-1β, IL-8, IL-17А и противовоспалительного цитокина IL-10 методом иммуноферментного анализа. В результате проведенного исследования у обследованных больных установлено увеличение показателей содержания Т-хелперных, активированных Т-лимфоцитов (CD8⁺HLA-DR⁺CD45⁺, CD3⁺CD8^brightCD38⁺) на фоне уменьшения числа Treg-клеток и повышенное содержание в моче провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-8, IL-17А и иммуноглобулинов всех трех классов.

Когорта отобранных в исследование пациентов с ГН была разделена на две группы (основная группа и группа сравнения). Схема лечения больных основной группы включала помимо нефропротективной и стероидной терапии rIL-2, а группы сравнения – Циклофосфан. Независимо от применяемого способа в результате лечения снижались относительно исходных значений уровни белка, IgG и IL-17А в моче, уменьшалось содержание В-клеток и HLA-DR⁺-цитотоксических Т-лимфоцитов в крови. Отмеченные изменения были более выражены в основной группе больных и спустя 12 месяцев от начала лечения перечисленные показатели основной группы стали существенно различаться от таковых в группе сравнения. Сывороточный уровень креатинина, число Т-хелперных клеток и Treg-клеток, уровень IL-1β в моче не претерпевали существенных изменений в группе сравнения, в то время как в основной группе пациентов происходило снижение уровней креатинина в сыворотке крови и IL-1b в моче, уменьшалось число Т-хелперов и увеличивалось число Treg-клеток. В основной группе больных, леченных rIL-2, среднее число рецидивов за год уменьшилось в 4 раза, в сравниваемой группе – лишь в 1,2 раза. Терапия низкими дозами rIL-2 может рассматриваться как эффективная и безопасная альтернатива традиционной иммуносупрессивной терапии и как новый вариант таргетного лечения ГН с частыми рецидивами нефротического синдрома.

1. Diefenhardt P., Nosko A., Kluger M.A., Richter J.V., Wegscheid C., Kobayashi Y., Tiegs G., Huber S., Flavell R.A., Stahl R.A.K., Steinmetz O.M. IL-10 Receptor signaling empowers regulatory T cells to control Th17 responses and protect from GN. J. Am. Soc. Nephrol., 2018, Vol. 29, no. 7, pp. 1825-1837.

2. Floege J., Amann K. Primary glomerulonephritides. Lancet, 2016, Vol. 387, no. 10032, pp. 2036-2048.

3. Khandelwal P., Chaturvedi V., Owsley E., Lane A., Heyenbruch D., Lutzko C.M., Leemhuis T., Grimley M.S., Nelson A.S., Davies S.M., Jordan M.B., Marsh R.A. CD38brightCD8+ T Cells associated with the development of acute GVHD are activated, proliferating, and cytotoxic trafficking cells. Biol. Blood Marrow Transplant., 2020, Vol. 26, no. 1, pp. 1-6.

4. Li Y., Liu X., Wang W., Wang S., Zhang J., Jiang S., Wang Y., Li L., Li J., Zhang Y., Huang H. Low-dose IL-2 expands CD4+ regulatory T cells with a suppressive function in vitro via the STAT5-dependent pathway in patients with chronic kidney diseases. Ren. Fail., 2018, Vol. 40, no. 1, pp. 280-288.

5. Marangoni F., Zhakyp A., Corsini M., Geels S.N., Carrizosa E., Thelen M., Mani V., Prüßmann J.N., Warner R.D., Ozga A.J., di Pilato M., Othy S., Mempel T.R. Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop. Cell, 2021, Vol. 184, no. 15, pp. 3998-4015.e19.

6. Nie H., Zheng Y., Li R., Guo T.B., He D., Fang L., Liu X., Xiao L., Chen X., Wan B., Chin Y.E., Zhang J.Z. Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-α in rheumatoid arthritis. Nat. Med., 2013, Vol. 19, pp. 322-328.

7. Peh C.A. Commentary on the KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Nephrology (Carlton), 2013, Vol. 18, no. 7, pp. 483-484.

8. Rosenzwajg M., Lorenzon R., Cacoub P., Pham H.P., Pitoiset F., El Soufi K., RIbet C., Bernard C., Aractingi S., Banneville B., Beaugerie L., Berenbaum F., Champey J, Chazouilleres O, Corpechot C, Fautrel B, Mekinian A, Regnier E, Saadoun D., Salem J.E., Sellam J., Seksik P., Daguenel-Nguyen A., Doppler V., Mariau J., Vicaut E., Klatzmann D. Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseases in a single, open clinical trial. Ann. Rheum. Dis., 2019, Vol. 78, no. 2, pp. 209-217.

9. Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell, 2008, Vol. 133, pp. 775-787.

10. Schmidt A., Éliás S., Joshi R.N., Tegnér J. In vitro differentiation of human CD4+FOXP3+ induced regulatory T cells (iTregs) from naïve CD4+ T cells using a TGF-β-containing protocol. J. Vis. Exp., 2016, Vol. 118, 55015. doi: 10.3791/55015.

11. Teichmann L.L., Kashgarian M., Weaver C.T., Roers A., Müller W., Shlomchik M.J. B cell-derived IL-10 does not regulate spontaneous systemic autoimmunity in MRL.Fas lpr mice. J. Immunol., 2012, Vol. 188, pp. 678-685.

12. Tran G.T., Hodgkinson S.J., Carter N., Verma N.D., Robinson C.M., Plain K.M., Nomura M., Hall B.M. Autoantigen specific IL-2 activated CD4+CD25+T regulatory cells inhibit induction of experimental autoimmune neuritis. J. Neuroimmunol., 2020, Vol.15, no. 341, 577186. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577186.

13. von Groote T.C., Williams G., Au E.H., Chen Y., Mathew A.T., Hodson E.M., Tunnicliffe D.J. Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst. Rev., 2021, Vol. 11, no. 11, CD004293. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4.

14. Wolf D., Hochegger K., Wolf A.M., Rumpold H.F., Gastl G., Tilg H., Mayer G., Gunsilius E., Rosenkranz A.R. CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, Vol. 16, pp. 1360-1370.

15. Yang C., Huang X.-R., Fung E., Liu H.-F., Lan H.-Y. The Regulatory T-cell Transcription Factor Foxp3 Protects against Crescentic Glomerulonephritis. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, 1481. doi: 10.1038/s41598-017-01515-8.