Preview

Медицинская иммунология

Расширенный поиск

К некоторым аспектам иммуносупрессоров и их аэрозольной доставке в легкие при лечении COVID-19

https://doi.org/10.15789/1563-0625-SRO-2613

Аннотация

 

Ключевым патогенетическим звеном COVID-19 являются нарушения иммунного гомеостаза, которые часто проявляются гипериммунным ответом на патоген, приводящим к тяжелому неконтролируемому воспалению в легких, осложнениям и летальному исходу. Соответственно, определенный терапевтический потенциал заложен в средствах разных фармакологических групп с различными механизмами действия, но имеющими некоторую общность по направленности подавления иммунного ответа, что не редко отражено в классификациях объединяющим понятием иммуносупрессоры. Наиболее перспективными из них являются иммунобиологические препараты, к которым относятся моноклональные антитела, а также средства пуринергической регуляции. Имеются единичные попытки использования путем применения определенного подхода «классических» иммуносупрессоров, цитостатиков и ингибиторов кальциневрина, нашедших место в трансплантологии и онкологии, но от применения, которых с целью лечения неконтролируемого воспаления дыхательных путей отказались еще в конце прошлого столетия. Аэрозольный путь введения лекарственных средств оптимизирует лечение как по эффективности их воздействия, так и по уменьшению побочных эффектов и находит соответствующее применение при использовании ИС с целью лечения неконтролируемого воспаления дыхательных путей. Однако анализ возможностей подобного спектра иммуносупрессоров и их аэрозольной доставки в легкие при лечении COVID-19 не осуществлялся, что и явилось целью настоящей работы.

Анализ в методологическом плане проводился с использованием различных баз данных биомедицинской научной информации, включая такие, как: Index Medicus, PubMed, Embase, Cohrane реестр клинических исследований Clinical Trials gov и патентные базы.

В результате дана оценка эффективности воздействия различных подгрупп ИС при COVID-19, в том числе при ингаляционном их введении в дыхательные пути. Проанализирована роль центрального регулятора иммунного ответа, регуляторных T-клеток в патогенезе COVID-19, охарактеризован их терапевтический потенциал в зависимости от фазы и тяжести заболевания, дозы препарата. Отражены методы и подходы использования иммуносупрессоров, преимущества и недостатки. Определены целесообразность и перспективы их применения.

В заключении отмечается, что эффективность цитостатиков и ингибиторов кальциневрина при лечении воспаления дыхательных путей при COVID-19 остается неподтвержденной и бесперспективной. Большие надежды в этом плане подают биологические препараты, включая моноклональные антитела и средства пуринергической регуляции.

Об авторе

В. И. Кобылянский
ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства России»
Россия

Кобылянский Вячеслав Иванович – доктор медицинских наук, профессор образовательного центра.

115682, Москва, Ореховый б-р, 28

Тел./факс: 8 (495) 395-62-93


Конфликт интересов:

Нет



Список литературы

1. Kobylyansky V.I. Morphological and functional changes in the conductive and respiratory sections of the bronchopulmonary system in COVID-19. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie = Infectious Diseases: News, Opinions, Training, 2021, Vol. 10, no. 2, pp. 69-77. (In Russ.)

2. Kobylyansky V.I. Possibilities of using immunosuppressants and their aerosol delivery to the lungs in the treatment of severe bronchial asthma. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy, 2022, Vol. 31, no. 2, pp. 69-75. (In Russ.)

3. Moiseev S.V., Avdeev S.N., Tao E.A., Brovko M.Yu. Yavorovsky A.G., Umbetova K.T., Bulanov M.N., Zykova A.N., Akulkina L.A., Smirnova I.G., Fomin V.V. Efficacy of tocilizumab in ICU hospitalized COVID-19 patients: a retrospective cohort study. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy, 2020, Vol. 29, no. 4, pp. 17-25. (In Russ.)

4. Nemchinov N.N. The use of thiophosfamide in the treatment of patients with bronchial asthma. Vrachebnoe delo = Medical Affair, 1973, no. 9, pp. 9-11. (In Russ.)

5. Okovity S.V. Clinical pharmacology of immunosuppressants. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii = Reviews of Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2003, Vol. 20, no. 2, pp. 2-34. (In Russ.)

6. Publication 103 of the International Commission on Radiation Protection (ICRP). Per from English. Under the general editorship. M.F. Kiseleva and N.K. Shandals. Moscow: LLC PKF “Alana”, 2009. 328 p.

7. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Alyoshkin V.A. Immunological disorders and cognitive deficits in stress and physiological aging. Part II: new approaches to the prevention and treatment of cognitive disorders. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences, 2014, no. 7-8, pp. 30-37. (In Russ.)

8. Serebryanaya N.B., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Yakutseni P.P. Platelets as activators and regulators of inflammatory immune responses. Part 2. Platelets as participants in immune responses. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2019, Vol. 21, no. 1, pp. 9-20. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-9-20.

9. Sivak K.V., Vasin A.V., Egorov V.V. A2A adenosine receptor as a drug target for sepsis therapy. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology. 2016, Vol. 50, no. 2, pp. 231-245. (In Russ.)

10. Sinitsyn E.A., Zykova A.A., Shamin R.V., Rvacheva A.V., Bogatyreva A.O., Shapovalenko T.V., Maryin G.G., Zykov K.A. Efficacy and safety of ultra-low-dose inhaled melphalan in the treatment of hospitalized patients with COVID-19. Acta Biomedica Scientifica, 2022, Vol. 7, no. 2, pp. 12-23. (In Russ.)

11. Tyulyandin S.A., Samoilenko I.V., Izmerova N.I. Guidance for medical personnel on the safe handling of anticancer drug. Moscow: Research Institute of Occupational Medicine RAS, 2012. 243 p.

12. Barletta K.E., Ley K., Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2012, Vol. 32, no. 4, pp. 856-864.

13. Bryne J. Inhaled mAb therapy against COVID-19 in the works: ‘The product is not dependent on cold chain distribution and storage’. BioPharma, 2021. Available at: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/06/25/Inhaled-mAb-therapy-against-COVID-19-in-the-works-The-product-is-not-dependent-on-cold-chain-distribution-and-storage. Accessed: August 18, 2020.

14. Busse W.W. Biological treatments for severe asthma: a major advance in asthma care. Allergol. Int., 2019, Vol. 68, pp. 158-166.

15. Byrn J. WHO endorses IL-6 receptor blockers for COVID-19, Roche engaging with agency on guideline implications. BioPharma, 2021. Available at: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/07/07/WHO-endorses-IL-6-receptor-blockers-for-COVID-19-Roche-engaging-with-agency-on-guideline-implications. Accessed: August 18, 2020.

16. COVID-19. Treatment Guidelines. Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies. Available at: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antivirals-including-antibody-products/anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies/.

17. d’Alessio F.R., Tsushima K., Aggarwal N.R., West E.E., Willett M.H., Britos M.F., Pipeling M.R., Brower R.G., Tuder R.M., McDyer J.F., King L.S. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with acute lung injury. J. Clin. Invest., 2009, Vol. 119, pp. 2898-2913.

18. Davis C.W., Lazarowski E. Coupling of airway ciliary activity and mucin secretion to mechanical stresses by purinergic signaling. Respir. Physiol. Neurobiol., 2008, Vol. 163, pp. 208-213.

19. Eitel A., Scherrer M., Kummerer K. Handing cytostatic drugs. A practical guide. 1999. Bristol-Myers Sguibb. 41 p.

20. Faas M.M., Sáez T., de Vos P. Extracellular ATP and adenosine: the Yin and Yang in immune responses? Mol. Aspects Med., 20172017, Vol. 55, pp. 9-19.

21. Fehr A.R., Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol. Biol., 2015, Vol. 1282, pp. 1-23.

22. Flores C., Fouquet G., Cruz Moura I., Maciel T.T., Hermine O. Lessons to learn from low-dose cyclosporin-A: A new approach for unexpected clinical applications. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 588. doi: 10.3389/fimmu.2019.00588.

23. Gladstone D.E., Kim B.S., Mooney K., Karaba A.H., D’Alessio F.R. Regulatory T cells for treating patients with covid-19 and acute respiratory distress syndrome: two case reports. Ann. Intern. Med., 2020, Vol. 173, pp. 852-853.

24. Hermine O., Mariette X., Tharaux P.-L., Resche-Rigon M., Porcher R., Ravaud P.; CORIMUNO-19 collaborative group effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumoniaa randomized clinical trial. JAMA Intern. Med., 2021, Vol. 181, no. 1, pp. 32-40.

25. Heylmann D, Bauer M, Becker H, van Gool S, Bacher N, Steinbrink K, Kaina B. Human CD4+CD25+ regulatory T cells are sensitive to low dose cyclophosphamide: Implications for the immune response. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 12, e83384. doi: 10.1371/journal.pone.0083384.

26. Hill L.M., Gavala M.L., Lenertz L.Y., Bertics P.J. Extracellular ATP may contribute to tissue repair by rapidly stimulating purinergic receptor X7-dependent vascular endothelial growth factor release from primary human monocytes. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no. 5, pp. 3028-3034.

27. Hojyo S., Uchida M., Tanaka K., Hasebe R., Tanaka Y., Murakami M., Hirano T. How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality. Inflamm. Regen., 2020, Vol. 40, 37. doi: 10.1007/s00262-020-02822-2.

28. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, Vol. 395, pp. 497-506.

29. Jayarangaiah A., Kariyanna P.T., Chen X., Jayarangaiah A., Kumar A. COVID-19-Associated Coagulopathy: An Exacerbated Immunothrombosis Response. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2020, Vol. 26, pp. 1-11.

30. Jia R., Wang X., Liu P., Liang X., Ge Y., Tian H., Chang H., Zhou H., Zeng M., Xu J. Mild cytokine elevation, moderate CD4+ T cell response and abundant antibody production in children with COVID-19. Virol. Sin., 2020, Vol. 35, no. 6, pp. 734-743.

31. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. J. Immunol., 2003, Vol. 171, no. 12, pp. 6323-6327.

32. Keller M.J., Kitsis E.A., Arora S., Chen J.T., Agarwal S., Ross M.J., Tomer Y., Southern W. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19. J. Hosp. Med., 2020, Vol. 15, pp. 489-493.

33. Lazarowski E.R., Boucher R.C. Purinergic receptors in airway epithelia. Curr. Opin. Pharmacol., 2009, Vol. 9, pp. 262-267.

34. Le T.T., Berg N.K., Harting M.T., Li X., Eltzschig H.K., Yuan X. Purinergic signaling in pulmonary inflammation. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1633. doi: 10.3389/fimmu.2019.01633.

35. Leyva-Grado V.H., Tan G.S., Leon P.E., Yondola M., Palese P., Yondola M., Palese P. Direct administration in the respiratory tract improves efficacy of broadly neutralizing anti-influenza virus monoclonal antibodies. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, Vol. 59, pp. 4162-4172.

36. Lin S., Wu H., Wang C., Xiao Z., Xu F. Regulatory T Cells and Acute Lung Injury: Cytokines, Uncontrolled Inflammation, and Therapeutic Implications. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 1545. doi: 10.3389/fimmu.2018.01545.

37. Mock J.R., Garibaldi B.T., Aggarwal N.R., Jenkins J., Limjunyawong N., Singer B.D., Chau E., Rabold R., Files D.C., Sidhaye V., Mitzner W., Wagner E.M., King L.S., D’Alessio F.R. Foxp3+ regulatory T cells promote lung epithelial proliferation. Mucosal Immunol., 2014, Vol. 7, pp. 1440-1451.

38. Mock J.R., Dial C.F., Tune M.K., Gilmore R.C., O'Neal W.K., Dang H., Doerschuk C.M. Impact of regulatory T cells on type 2 alveolar epithelial cell transcriptomes during resolution of acute lung injury and contributions of IFN-γ. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2020, Vol. 63, pp. 464-477.

39. Overacre-Delgoffe A.E., Chikina M., Dadey R.E., Yano H., Brunazzi E.A., Shayan G., Horne W., Moskovitz J.M., Kolls J.K., Sander C., Shuai Y., Normolle D.P., Kirkwood J.M., Ferris R.L., Delgoffe G.M., Bruno T.C., Workman C.J., Vignali D.A.A. Interferon-γ drives Treg fragility to promote anti-tumor immunity. Cell, 2017, Vol. 169, no. 6, pp. 1130-1141.e11.

40. Panoskaltsis N. Are all cytokine storms the same? Cancer Immunol. Immunother., 2021, Vol. 8, pp. 1-6.

41. Poulsen N.N., Brunn A., Hornum M., Jensen M.B. Cyclosporine and COVID-19: Risk or favorable? Am. J. Transplant., 2020, Vol. 20, no. 11, pp. 2975-2982.

42. Radulescu A., Istrate A., Muntean M. Treatment with tocilizumab in adult patients with moderate to critical COVID-19 pneumonia: a single-center retrospective study. Int. J. Infect. Dis., 2022, Vol. 117, pp. 1-7.

43. Rajendiran A., Tenbrock R. Regulatory T cell function in autoimmune disease. J. Transl. Autoimmun., 2021, Vol. 4, 100130. doi: 10.1016/j.jtauto.2021.100130.

44. Santos C.S., Férnandez X.C., Moriano Morales C., Álvarez E.D., Álvarez Castro C., López Robles A., Pérez Sandoval T. Biological agents for rheumatic diseases in the outbreak of COVID-19: Friend or foe? RMD Open, 2021, Vol. 7, no. 1, e001439. doi: 10.1136/rmdopen-2020-001439.

45. Spiess B.D., Sitkovsky M. Correale P., Gravenstein N., Garvan C., Morey T.E., Fahy B.G., Hendeles L., Pliura T.G., Martin T.G., Wu V., Astrom C., Nelson D.S. Case report: can inhaled adenosine attenuate COVID-19? Front. Pharmacol., 2021; 2021, Vol. 12, 676577. doi: 10.3389/fphar.2021.676577.

46. Su W., Chen X., Zhu W., Yu J., Li W., Li Y., Li Z., Olsen N., Liang D., Zheng S.G. The cAMP–adenosine feedback loop maintains the suppressive function of regulatory T cells. J. Immunol., 2019, Vol. 203, no. 6, pp. 1436-1446.

47. Taefehshokr N., Taefehshokr S., Heit B. Mechanisms of dysregulated humoral and cellular immunity by SARS-CoV-2. Pathogens, 2020, Vol. 9, no. 12, 1027. doi: 10.3390/pathogens9121027.

48. Tan W., Zhang C., Liu J., Miao Q. Regulatory T-cells promote pulmonary repair by modulating T helper cell immune responses in lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome. Immunology, 2019, Vol. 157, pp. 151-162.

49. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 4, pp. 844-847.

50. Tang N., Bai H., Chen X. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 5, pp. 1094-1099.

51. The ARCTIC Trial: Aerosolized Inhaled Adenosine Treatment in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) The Caused by COVID-19. 2021. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04588441.

52. Trougakos I.P., Stamatelopoulos K., Terpos E., Tsitsilonis O.E., Aivalioti E., Paraskevis D., Kastritis E., Pavlakis G.N., Dimopoulos M.A. Insights to SARS-CoV-2 life cycle, pathophysiology, and rationalized treatments that target COVID-19 clinical complications. J. Biomed. Sci., 2021, Vol. 28, no. 1, 9. doi: 10.1186/s12929-020-00703-5.

53. Varani K., Caramori G., Vincenzi F. Alteration of adenosine receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006, Vol. 173, pp. 398-406.

54. Veiga-Parga T., Sehrawat S., Rouse B.T. Role of regulatory T cells during virus infection. Immunol. Rev., 2013, Vol. 255, no. 1, pp. 182-196.

55. Wang F., Hou H., Luo Y., Tang G., Wu S., Huang M., Liu W., Zhu Y., Lin Q., Mao L., Fang M., Zhang H., Sun Z. The laboratory tests and host immunity of COVID-19 patients with different severity of illness. JCI Insight, 2020, Vol. 5, no. 10, e137799. doi: 10.1172/jci.insight.137799.

56. Wang W., Su B., Pang L., Qiao L., Feng Y., Ouyang Y., Guo X., Shi H., Wei F., Su X., Yin J., Jin R., Chen D. High-dimensional immune profiling by mass cytometry revealed immunosuppression and dysfunction of immunity in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol., 2020, Vol. 17, no. 6, pp. 650-652.

57. Wang H., Wang Z., Cao W., Wu Q., Yuan Y., Zhang X. Regulatory T cells in COVID-19. Aging Dis., 2021, Vol. 12, no. 7, pp. 1545-1553.

58. Wang B, Wang H, Li P, Wang L, Liu H, Liu J, Wang L. Relationships of interleukin-10 with the regulatory T cell ratio and prognosis of cervical cancer patients. Clinics (Sao Paulo), 2018, Vol. 3, no. 73, e679. doi: 10.6061/clinics/2018/e679.

59. Zheng H., Li H., Guo L., Liang Y., Li J., Wang X., Hu Y., Wang L., Liao Y., Yang F., Li Y., Fan S., Li D., Cui P., Wang Q., Shi H., Chen Y., Yang Z., Yang J., Shen D., Cun W., Zhou X., Dong X., Wang Y., Chen Y., Dai Q., Jin W., He Z., Li Q., Liu L. Virulence and pathogenesis of SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques: A nonhuman primate model of COVID-19 progression. PLoS Pathog., 2020, Vol. 16, no. 11, e1008949. doi: 10.1371/journal.ppat.1008949.


Дополнительные файлы

Рецензия

Для цитирования:


Кобылянский В.И. К некоторым аспектам иммуносупрессоров и их аэрозольной доставке в легкие при лечении COVID-19. Медицинская иммунология. 2023;25(6):1307-1318. https://doi.org/10.15789/1563-0625-SRO-2613

For citation:


Kobylyansky V.I. Some reflections on immunosuppressants and their delivery to the lungs by aerosol in the treatment of COVID-19. Medical Immunology (Russia). 2023;25(6):1307-1318. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/1563-0625-SRO-2613

Просмотров: 415


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1563-0625 (Print)
ISSN 2313-741X (Online)