Роль полиморфизма генов Toll-like рецепторов в патогенезе новой коронавирусной инфекции

Обзор содержит в себе данные различных литературных источников, дающих представление о роли Toll-подобных рецепторов (TLR) – своего рода сенсоров, играющих ключевую роль в системном реагировании как на бактериальную, так и на вирусную инфекцию, в патогенезе новой коронавирусной инфекции (COVID-19, SARS-CoV-2). С появлением COVID-19, принявшей масштабы пандемии, интерес изучения «факторов-предикторов» тяжести инфекционного процесса приобрел новый виток. Эпидемии прошлых лет, вызванные вирусом тяжелого острого респираторного синдрома (TOPC, SARS-CoV), а также коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), несколько помогли понять степень иммунного реагирования при данных инфекциях,    а также какую тактику по отношению к возбудителям данного семейства необходимо предпринять и с какими отдаленными прогнозами вспышки, вызванной SARS-CoV-2, возможно впоследствии столкнуться. Каждый из 10 свойственных человеку TLRs распознает определенную структуру в составе бактериального/вирусного или грибкового патогена. Воздействие на TLR активирует воспалительный сигнальный каскад через посредников – внутриклеточные TIR-домены с участием адаптерных белков. Каскад реакций приводит к продукции важнейших в формировании противовирусного ответа субстанций (интерфероны, провоспалительные цитокины, другие белковые структуры, прямо или опосредованно проявляющие противовирусные свойства). Изменения, влекущие сниженную/ повышенную экспрессию генов, кодирующих Toll-рецепторы, полиморфизмы данных генов и другие модификации наследственного аппарата, так или иначе контролирующего работу иммунной системы, будут обуславливать сниженный либо, наоборот, гипервоспалительный ответ на внедрившуюся в организм инфекцию. Вероятно, что с помощью генетической гетерогенности можно также частично объяснить широкий спектр среди клинических проявлений COVID-19 инфекции в популяции. Таким образом, существует повышенный интерес к изучению этих рецепторов, степени их экспрессии на протяжении всего инфекционного процесса, полиморфизма генов, кодирующих TLR, а следовательно, и возможности использования клинических и лабораторных тестов для качественной и количественной их оценки, а также тактик выбора и перспектив дальнейшего лечения в каждом конкретном случае.

1. Буданова Е.В., Свитич О.А., Шуленина Е.А., Зверев В.В. Ассоциация экспрессии генов врожденного иммунитета TLR2, TLR4, TLR9 с течением острой респираторной инфекции, вызванной klebsiella pneumoniae in vivo // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 3. С. 425-430. doi: 10.15789/1563-0625-2018-3-425-430.

2. Бурместер Г.Р., Пецутто А. Наглядная иммунология. М.: Лаборатория знаний, 2022. 320 с.

3. Ганковская О.А. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов TLR2 и TLR9 с преждевременными родами и внутриутробным инфицированием // Медицинская иммунология, 2010. Т. 12, № 1-2. С. 87-94. doi:10.15789/1563-0625-2010-1-2-.

4. Литвинов А.С., Савин А.В., Кухтина А.А. Долгосрочные перспективы внелегочного персистирования коронавируса SARS-CoV-2 // Медицина, 2020. Т. 8, № 1. С. 51-73.

5. Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Перспективы использования агонистов и антагонистов Toll-подобных рецепторов для профилактики и лечения вирусных инфекций // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 3. С. 397-406. doi: 10.15789/1563-0625-2019-3-397-406.

6. Царев С.В., Хаитов М.Р. Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме // Российский медицинский журнал, 2009. № 2. С. 136-139.

7. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия. Гомеостаз и общая патология. М.: Наука, 2021. 184 с.

8. Яцков И.А., Белоглазов В.А., Ряпова Э.И. Липополисахарид и ОРДС, вызванный новой коронавирусной инфекцией: гипотезы и факты // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 1. С. 7-18. doi: 10.15789/1563-0625-LAA-2229.

9. Яцков И.А., Белоглазов В.А., Кубышкин А.В., Николаева А.П., Зяблицкая Е.Ю., Куницкая Ю.Е., Лавренчук Э.Н. Концентрация липополисахарид-связывающего белка и пресепсина у пациентов с вирусным поражением легких SARS-CoV-2, проживающих в Республике Крым // Пульмонология, 2022. Т. 32, № 2. С. 162-170.

10. Anastassopoulou C., Gkizarioti Z., Patrinos G.P., Tsakris A. Human genetic factors associated with susceptibility to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease severity. Hum. Genomics, 2020, Vol. 14, no. 1, 40. doi: 10.1186/s40246-020-00290-4.

11. Armstrong L., Medford A.R.L., Hunter K.J., Uppington K.M., Millar A.B. Differential expression of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 on monocytes in human sepsis. Clin. Exp. Immunol., 2004, Vol. 136, no. 2, рр. 312-319.

12. Beutler B.A. TLRs and innate immunity. Blood, 2009, Vol. 113, no. 7, pp. 1399-1407.

13. Bezemer G.F.G., Sagar S., van Bergenhenegouwen J., Georgiou N.A., Garssen J., Kraneveld A.D., Folkerts G. Dual role of Toll-like receptors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol. Rev., 2012, Vol. 64, no. 2, pp. 337-358.

14. Bochud P.Y., Hersberger M., Taffé P., Bochud M., Stein C.M., Rodrigues S.D., Calandra T., Francioli P., Telenti A., Speck R.F., Aderem A., Swiss HIV Cohort Study. Polymorphisms in Toll-like receptor 9 influence the clinical course of HIV-1 infection. AIDS, 2007, Vol. 21, no. 4, pp. 441-446.

15. Crespo-Lessmann A., Mateus E., Vidal S., Ramos-Barbón D., Torrejón M., Giner J., Soto L., Juárez C., Plaza V. Expression of toll-like receptors 2 and 4 in subjects with asthma by total serum IgE level. Respir. Res., 2016, Vol. 17, pp. 2-8.

16. Debnath M., Banerjee M., Berk M. Genetic gateways to COVID-19 infection: Implications for risk, severity, and outcomes. FASEB J., 2020, Vol. 34, no. 7, pp. 8787-8795.

17. Devaux C.A., Rolain J-M, Raoult D. ACE2 receptor polymorphism: susceptibility to SARS-CoV-2, hypertension, multi-organ failure, and COVID-19 disease outcome. J. Microbiol. Immunol. Infect., 2020, Vol. 53, no. 3, pp. 425-435.

18. Elhabyan A., Elyaacoub S., Sanad E., Abukhadra A., Elhabyan A., Dinu V. The role of Host Genetics in susceptibility to severe viral infections in humans and INSIGHTS into host genetics of severe COVID-19: A systematic review. Virus Res., 2020, Vol. 289, 198163. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198163.

19. Freeman T.L., Swartz T.H. Targeting the NLRP3 Inflammasome in Severe COVID-19. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1518. doi: 10.3389/fimmu.2020.01518.

20. Gebhard C., Regitz-Zagrosek V., Neuhauser, H.K., Morgan R., Klein S.L. Impact of sex and gender on COVID-19 out-comes in Europe. Biol. Sex Differ., 2020, Vol. 11, no. 1, 29. doi: 10.1186/s13293-020-00304-9.

21. Guo L., Yu H., Gu W., Luo X., Li R., Zhang J., Xu Y., Yang L., Shen N., Feng L., Wang Y. Autophagy negatively regulates transmissible gastroenteritis virus replication. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 23864. doi: 10.1038/srep23864.

22. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A., Boussier J., Smith N., Péré H., Charbit B., Bondet V., Chenevier-Gobeaux C., Breillat P., Carlier N., Gauzit R., Morbieu C., Pène F., Marin N., Roche N., Szwebel T.-A., Merkling S.H., Treluyer J.-M., Veyer D., Mouthon L., Blanc C., Tharaux P.-L., Rozenberg F., Fischer A., Duffy D., Rieux-Laucat F., Kernéis S., Terrier B. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science, 2020, Vol. 369, no. 6504, pp. 718-724.

23. Hur J.W., Shin H.D., Park B.L., Kim L.H., Kim S-Y., Bae S-C. Association study of Toll-like receptor 9 gene polymorphism in Korean patients with systemic lupus erythematosus. Tissue Antigens, 2005, Vol. 65, no. 3, pp. 266-270.

24. Izquierdo J.L., Ancochea J., Soriano J.B. Clinical character istics and prognostic factors for intensive care unit ad-mission of patients with COVID-19: retrospective study using machine learning and natural language processing. J. Med. Internet Res., 2020, Vol. 22, no. 10, e21801. doi: 10.2196/21801.

25. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2011, Vol. 11, no. 5, pp. 373-384.

26. Kijpittayarit S., Eid A.J., Brown R.A., Paya C.V., Razonable R.R. Relationship between Toll-like receptor 2 polymorphism and cytomegalovirus disease after liver transplantation. Clin. Infect. Dis., 2007, Vol. 44, no. 10, pp. 1315-1320.

27. Lu R., Zhao X., Li J., Niu P., Yang B., Wu H., Wang W., Song H., Huang B., Zhu N., Bi Y., Ma X., Zhan F., Wang K., Hu T., Hu Z., Zhou W., Zhao L., Chen J., Meng Y., Wang J., Lin Y., Yuan J., Xie Z., Ma J., Liu W.J., Wang D., Xu W., Holmes E.C., Gao G.F., Wu G., Chen W., Shi W., Tan W. Genomic characterization and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet, 2020, Vol. 395, no. 10224, pp. 565-574.

28. Mukherjee S., Huda S., Sinha Babu S.P. Toll-like receptor polymorphism in host immune response to infectious diseases: A review. Scand J. Immunol., 2019, Vol. 90, no. 1, e12771. doi: 10.1111/sji.12771.

29. Nahum A., Dadiac H., Batesac A., Roifman C.M. The biological significance of TLR3 variant, L412F, in conferring susceptibility to cutaneous candidiasis, CMV and autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2012, Vol. 11, no. 5, pp. 341-347.

30. Nakeshbandi M., Maini R., Daniel P., Rosengarten S., Parmar P., Wilson C., Kim J.M., Oommen A., Mecklenburg M., Salvani J., Joseph M.A., Breitman I. The impact of obesity on COVID-19 complications: a retrospective cohort study. Int. J. Obes (Lond.), 2020, Vol. 44, no. 9, pp. 1832-1837.

31. Pryimenko N.O., Kotelevska T.M., Koval T.I., Syzova L.M., Dubynska H.M., Kaidashev I.Р. Genetic polymorphism ARG753GLN of TLR-2, LEU412PHE of TLR-3, ASP299GLY of TLR-4 in patients with influenza and influenza-associated pneumonia. Wiad. Lek., 2019, Vol. 72, no. 12, pp. 2324-2328.

32. Prentice E., Jerome W.G., Yoshimori T., Mizushima N., Denison M.R. Coronavirus replication complex formation utilizes components of cellular autophagy. J. Biol. Chem., 2004, Vol. 279, no. 11, pp. 10136-10141.

33. Ramos-Lopez O., Daimiel L., Ramirez de Molina A., Martinez-Urbistondo D., Vargas J.A., Martinez J.A. Exploring host genetic polymorphisms involved in SARS-CoV infection outcomes: implications for personalized medicine in COVID-19. Int. J. Genomics, 2020, Vol. 2020, 6901217. doi: 10.1155/2020/6901217.

34. Santos R.O.S., Sampaio W.O., Alzamora A.C., Motta-Santos D., Alenina N., Bader M., Campagnole-Santos M.J. The ACE 2/Angiotensin-(1-7)/MAS axis of the renin-angiotensin system: Focus on angiotensin-(1-7). Physiol. Rev., 2018, Vol. 98, no. 1, pp. 505-553.

35. Taha S.I., Shata A.K., Baioumy S.A., Fouad S.H., Anis S.G., Mossad I.M, Moustafa N.M., Abdou D.M., Youssef M.K. Toll-like receptor 4 polymorphisms (896A/G and 1196C/T) as an indicator of COVID-19 severity in a convenience sample of egyptian patients. J. Inflamm. Res, 2021, Vol. 2021, no. 14, pp. 6293-6303.

36. SeyedAlinaghi S., Mehrtak M., MohsseniPour M., Mirzapour P., Barzegary A., Habibi P., Moradmand-Badie B., Masoud Afsahi A., Karimi A., Heydari M., Mehraeen E., Dadras O., Sabatier J.-M., Voltarelli F. Genetic susceptibility of COVID-19: a systematic review of current evidence. Eur. J. Med. Res., 2021, Vol. 26, no. 1, 46. doi: 10.1186/s40001-021-00516-8.

37. Croci S., Venneri M.A., Mantovani S., Fallerini C., Benetti E., Picchiotti N., Campolo F., Imperatore F., Palmieri M., Daga S., Gabbi C., Montagnani F., Beligni G., Farias T.D.J., Carriero M.L., Sarno L.D., Alaverdian D., Aslaksen S., Cubellis M.V., Spiga O., Baldassarri M., Fava F., Norman P.J., Frullanti E., Isidori A.M., Amoroso A., Mari F., Furini S., Mondelli M.U., Multicenter Study G.-C., Chiariello M., Renieri A., Meloni I. The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males. Autophagy, 2022, Vol. 18, no. 7, pp. 1662-1672.

38. Thuong N.T.T., Hawn T.R., Thwaites G.E., Chau T.T.H., Lan N.T.N., Quy H.T., Hieu N.T., Aderem A., Hien T.T., Farrar J.J, Dunstan S.J. A polymorphism in human TLR2 is associated with increased susceptibility to tuberculous meningitis. Genes Immun., 2007, Vol. 8, no. 5, pp. 422-428.

39. van der Made C.I., Simons A., Schuurs-Hoeijmakers J., van den Heuvel G., Mantere T., Kersten S., van Deuren R.C., Steehouwer M., van Reijmersdal S.V., Jaeger M., Hofste T., Astuti G., Galbany J.C., van der Schoot V., van der Hoeven H., Wanda Hagmolen Of Ten Have, Klijn E., van den Meer C., Fiddelaers J., de Mast Q., Bleeker-Rovers C.P., Joosten L.A.B., Yntema H.G., Gilissen C., Nelen M., van der Meer J.W.M., Brunner H.G., Netea M.G., van de Veerdonk F.L., Hoischen A. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA, 2020, Vol. 324, no. 7, pp. 663-673.

40. WHO. WHO director-general’s opening remarks at the media briefing on COVID-19, 2020. Available at: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19.

41. Woehrle T., Du W., Goetz A., Hsu H.-Y., Joos T.O., Weiss M., Bauer U., Brueckner U.B.,. Schneider E.M. Pathogen specific cytokine release reveals an effect of TLR2 Arg753Gln during Candida sepsis in humans. Cytokine, 2008, Vol. 41, no. 3, pp. 322-329.

42. Yin Z., Pascual C., Klionsky D.J. Autophagy: machinery and regulation. Microb. Cell, 2016, Vol. 3, no. 12, pp. 588-596.

43. Zakeri S., Pirahmadi S., Mehrizi A.A., Djadid N.D. Genetic variation of TLR-4, TLR-9 and TIRAP genes in Iranian malaria patients. Malar. J., 2011, Vol. 10, 77. doi: 10.1186/1475-2875-10-77.

44. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L. , Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020, Vol. 395, no. 10229, pp. 1054-1062.