Клиникоиммунологические фенотипы течения расстройств аутистического спектра

РАС страдает каждый 59-й ребенок. У пациентов с РАС чаще, чем в популяции в целом, присутствуют сопутствующие расстройства, которые могут усугубить течение основного заболевания или повлиять на постановку диагноза.

Цель работы – выделить клинико-иммунологические фенотипы течения РАС.

Материалом исследования служили образцы крови детей двух групп исследования: дети с РАС (n = 100) и клинически здоровые (n = 30). На основании наличия сопутствующих заболеваний дети были разделены на 3 фенотипа: судорожный, инфекционный, дермато-респираторный и желудочнокишечный.

В сыворотке крови определяли концентрации цитокинов IL-4, IL-6, IL-10, IFNγ, IL-17А. Модифицированным методом ИФА с применением методологии Immunohealth™ определяли концентрацию spIgG к 111 пищевым антигенам (пАГ). Оценку показателей когнитивных и психофизиологических показателей у детей проводили с помощью анкеты АТЕС.

В результате исследования выделены клинико-иммунологические фенотипы течения РАС, связанные с особым типом пищевой реактивности, цитокиновым профилем, клинической тяжестью психо-физиологических расстройств и сопутствующими коморбидными заболеваниями.

Во всех четырех фенотипах установлена повышенная активность синтеза специфических антител, связанного с изученным пАГ гуморального иммунитета, повышенная концентрация суммарного spIgG к пАГ и концентрации spIgG к бобовым продуктам и казеину, значения С-реактивного белка.

При этом в судорожном фенотипе (сопутствующие эпилепсия и судороги) максимальные концентрации spIgG установлены к пасленовым продуктам, повышена концентрация IL-10 и снижена концентрация IL-4, снижено содержание сывороточного железа и ферритина.

В инфекционном фенотипе (часто болеющие дети) – к зерновым и бродильным продуктам, повышены концентрации IL-10 и IFNγ и снижена концентрация IL-4, повышены абсолютное и относительное количество лимфоцитов и фибриноген.

В дермато-респираторном фенотипе (кожные высыпания) – к молочным продуктам, повышены концентрации IL-4 и IL-17А.

В желудочно-кишечном фенотипе зарегистрировано самое высокое количество реакций повышенных IgG к наибольшему спектру пАГ на фоне тенденции изменения в цитокиновом профиле в сторону повышения IFNγ в соотношениях IFNγ/IL-4 и IFNγ/IL-10.

Таким образом, выделенные фенотипы течения РАС связаны с влиянием пАГ и отражают особый вариант иммунологического воспалительного патогенеза, что позволяет персонифицировать элиминационные диеты, предложить мероприятия по коррекции и индивидуальной профилактике и, вероятно, рассчитать прогноз течения заболевания.

1. Розенштейн А.З., Розенштейн М.Ю., Кондаков С.Э., Черевко Н.А. Новый методологический подход к созданию персонифицированной элиминационной диеты при пищевой непереносимости, обусловленной иммунопатологическими реакциями III типа // Российский иммунологический журнал, 2015. Т. 9, №. 18. С. 150-153.

2. Худякова М.И., Черевко Н.А., Новиков П.С., Березовская К.В. Особенности цитокинового профиля у детей с расстройством аутистического спектра // Бюллетень сибирской медицины, 2020. Т. 19, №. 4. С. 174-178.

3. Al-Ayadhi L.Y., Mostafa G.A. Elevated serum levels of interleukin-17A in children with autism. J. Neuroinflam., 2012, Vol. 9, no. 1, pp. 1-6.

4. Atladóttir H.O., Schendel D.E., Lauritsen M.B., Henriksen T.B., Parner E.T. Patterns of contact with hospital for children with an autism spectrum disorder: a Danish register-based study. J. Autism Dev. Disord., 2012, Vol. 42, no. 8, pp. 1717-1728.

5. Baio J., Wiggins L., Christensen D.L., Maenner M.J., Daniels J., Warren Z., Kurzius-Spencer M., Zahorodny W., Rosenberg C.R., White T., Durkin M., Imm P., Nikolaou L., Yeargin-Allsopp M., Lee L., Harrington L., Lopez M., Fitzgerald R., Hewitt A., Pettygrove S., Constantino J., Vehorn A., Shenouda J., Hall-Lande J., Naarden B.K., Dowling N.F. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years – autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2014. MMWR Surveill. Summ., 2018, Vol. 67, no. 6, pp. 1-23.

6. Binienda A., Twardowska A., Makaro A., Salaga M. Dietary carbohydrates and lipids in the pathogenesis of leaky gut syndrome: an overview. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 21, 8368. doi: 10.3390/ijms21218368.

7. Boltor P.F., Carcani-Rathwell I., Hutton J., Goode S., Howlin P., Rutter M. Epilepsy in autism: features and correlates. Br. J. Psychiatry, 2011, Vol. 198, no. 4, pp. 289-294.

8. Buffington S.A., di Prisco G.V., Auchtung T.A., Ajami N.J., Petrosino J.F., Costa-Mattioli M. Microbial reconstitution reverses maternal diet-induced social and synaptic deficits in offspring. Cell, 2016, Vol. 165, no. 7, pp. 1762-1775.

9. Buie T., Campbell D.B., Fuchs III G.J., Furuta G.T., Levy J., VandeWater J., Whitaker A.H., Atkins D., Bauman M.L., Beaudet A.L., Carr E.G., Gershon M.D., Hyman S.L., Jirapinyo P., Jyonouchi H., Kooros K., Kushak R., Levitt P., Levy S.E,, Lewis J.E., Murray K.F., Natowicz M.R., Sabra A., Wershil B.K., Weston S.C., Zeltzer L., Winter H. Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report. Pediatrics, 2010, Vol. 125, Suppl. 1, pp. S1-S18.

10. Careaga M., Rogers S., Hansen R.L., Amaral D.G., van de Water J., Ashwood P. Immune endophenotypes in children with autism spectrum disorder. Biol. Psychiatry, 2017, Vol. 81, no. 5, pp. 434-441.

11. Chen M.H., Su T.P., Chen Y.S., Hsu J.W., Huang K.L., Chang W.H., Chen T., Pan T., Bai, Y.M. Is atopy in early childhood a risk factor for ADHD and ASD? A longitudinal study. J. Psychosom. Res., 2014, Vol. 77, no. 4, pp. 316-321.

12. Chen X., Churchill M.J., Nagar K.K., Tailor Y.H., Chu T., Rush B.S., Jiang Z., Wang E.B., Renz B.W., Wang H., Fung M.C., Worthley D.L., Mukherjee S., Wang T.C. IL-17 producing mast cells promote the expansion of myeloidderived suppressor cells in a mouse allergy model of colorectal cancer. Oncotarget, 2015, Vol. 6, pp. 32966-32979.

13. Chisholm K., Lin A., Abu-Akel A., Wood S.J. The association between autism and schizophrenia spectrum disorders: A review of eight alternate models of co-occurrence. Neurosci. Biobehav. Rev., 2015, Vol. 55, pp. 173-183.

14. Corouge M., Loridant S., Corouge M., Loridant S., Fradin C., Salleron J., Damiens S., Moragues M.D., Souplet V., Jouault T., Robert R., Dubucquoi S., Sendid B., Colombel J.F., Poulain D. Humoral immunity links Candida albicans infection and celiac disease. PLoS One, 2015, Vol. 10, no. 3, e0121776. doi: 10.1371/journal. pone.0121776.

15. Derecki N.C., Cardani A.N., Yang C.H., Quinnies K.M., Crihfield A., Lynch K.R., Kipnis J. Regulation of learning and memory by meningeal immunity: a key role for IL-4. J. Exp. Med., 2010, Vol. 207, no. 5, pp. 1067-1080.

16. Doshi-Velez F., Ge Y., Kohane I. Comorbidity clusters in autism spectrum disorders: an electronic health record time-series analysis. Pediatrics, 2014, Vol. 133, no. 1, pp. e54-e63.

17. Fattorusso A., di Genova L., Dell’Isola G.B., Mencaroni E., Esposito S. Autism spectrum disorders and the gut microbiota. Nutrients, 2019, Vol. 11, no. 3, 521. doi: 10.3390/nu11030521.

18. Inscoe J.R., Bones C. Additional difficulties associated with aetiologies of deafness: outcomes from a parent questionnaire of 540 children using cochlear implants. Cochlear Implants Int., 2016, Vol. 17, no. 1, pp. 21-30.

19. Isaksen J., Bryn V., Diseth T.H., Heiberg A., Schjølberg S., Skjeldal O.H. Children with autism spectrum disorders – the importance of medical investigations. Eur. J. Paediat. Neurol., 2013, Vol. 17, no. 1, pp. 68-76.

20. Jarmołowska B., Bukało M., Fiedorowicz E., Cieślińska A., Kordulewska N.K., Moszyńska M., Kostyra E. Role of milk-derived opioid peptides and proline dipeptidyl peptidase-4 in autism spectrum disorders. Nutrients, 2019, Vol. 11, no. 1, 87. doi: 10.3390/nu11010087.

21. Kettenmann H., Hanisch U.K., Noda M., Verkhratsky A. Physiology of microglia. Physiol. Rev., 2011, Vol. 91, no. 2, pp. 461-553.

22. Kohane I.S., McMurry A., Weber G., MacFadden D., Rappaport L., Kunkel L., Bickel J., Wattanasin N., Spence S., Murphy S., Churchill S. The co-morbidity burden of children and young adults with autism spectrum disorders. PloS One, 2012, Vol. 7, no. 4, e33224. doi: 10.1371/journal.pone.0033224.

23. Krakowiak P., Goines P.E., Tancredi D.J., Ashwood P., Hansen R.L., Hertz-Picciotto I., van de Water J. Neonatal cytokine profiles associated with autism spectrum disorder. Biol. Psychiatry, 2017, Vol. 81, no. 5, pp. 442-451.

24. Kushak R.I., Buie T.M., Murray K.F., Newburg D.S., Chen C., Nestoridi E., Winter H.S. Evaluation of intestinal function in children with autism and gastrointestinal symptoms. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2016, Vol. 62, no. 5, pp. 687-691.

25. Kwilasz A.J., Grace P.M., Serbedzija P., Maier S.F., Watkins L.R. The therapeutic potential of interleukin-10 in neuroimmune diseases. Neuropharmacology, 2015, Vol. 96, pp. 55-69.

26. Lee B.H., Smith T., Paciorkowski A.R. Autism spectrum disorder and epilepsy: disorders with a shared biology. Epilepsy Behav., 2015, Vol. 47, pp. 191-201.

27. Lee C.Y., Chen M.H., Jeng M.J., Hsu J.W., Tsai S.J., Bai Y.M., Hung G., Yen H., Chen T., Su T.P. Longitudinal association between early atopic dermatitis and subsequent attention-deficit or autistic disorder: A populationbased case-control study. Medicine (Baltimore), 2016, Vol. 95, no. 39, e5005. doi: 10.1097/MD.0000000000005005.

28. Lintas C., Altieri L., Lombardi F., Sacco R., Persico A.M. Association of autism with polyomavirus infection in postmortem brains. J. Neurovirol., 2010, Vol. 16, no. 2, pp. 141-149.

29. Lyte M. Microbial endocrinology and nutrition: a perspective on new mechanisms by which diet can influence gut-to-brain communication. PharmaNutrition, 2013, Vol. 1, no. 1, pp. 35-39.

30. Manzardo A.M., Henkhaus, R., Dhillon S., Butler M.G. Plasma cytokine levels in children with autistic disorder and unrelated siblings. Int. J. Dev.l Neurosci., 2012, Vol. 30, no. 2, pp. 121-127.

31. Masi A., Glozier N., Dale R., Guastella A.J. The immune system, cytokines, and biomarkers in autism spectrum disorder. Neurosci. Bull., 2017, Vol. 33, no. 2, pp. 194-204.

32. Meltzer A., van de Water J. The role of the immune system in autism spectrum disorder. Neuropsychopharmacology, 2017, Vol. 42, no. 1, pp. 284-298.

33. Ming X., Brimacombe M., Chaaban J., Zimmerman-Bier B., Wagner G.C. Autism spectrum disorders: concurrent clinical disorders. J. Child Neurol., 2008, Vol. 23, no. 1, pp. 6-13.

34. Mishra A., Behura A., Mawatwal S., Kumar A., Naik L., Mohanty S.S., Manna D., Dokania P., Mishra A., Patra S., Dhiman R. Structure-function and application of plant lectins in disease biology and immunity. Food Chem. Toxicol., 2019, Vol. 134, 110827. doi: 10.1016/j.fct.2019.110827.

35. Miyazaki C., Koyama M., Ota E., Swa T., Amiya R.M., Mlunde L.B., Tachibana Y., Yamamoto-Hanada K., Mori R. Allergies in children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Rev. J. Autism Dev. Disord., 2015, Vol. 2, no. 4, pp. 374-401.

36. Mpaka D.M., Okitundu D.L.E.A., Ndjukendi A.O., N’situ A.M., Kinsala S.Y., Mukau J.E., Ngoma V.M., Kashala-Abotnes E., Ma-Miezi-Mampunza S., Vogels A., Steyaert J. Prevalence and comorbidities of autism among children referred to the outpatient clinics for neurodevelopmental disorders. Pan Afr. Med. J., 2016, Vol. 25, 82. doi: 10.11604/pamj.2016.25.82.4151.

37. Nakae S., Suto H., Berry G.J., Galli S.J. Mast cell-derived TNF can promote Th17 cell-dependent neutrophil recruitment in ovalbumin-challenged OTII mice. Blood, 2007, Vol. 109, no. 9, pp. 3640-3648.

38. Omenetti S., Pizarro T.T. The Treg/Th17 axis: a dynamic balance regulated by the gut microbiome. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 639. doi: 10.3389/fimmu.2015.00639.

39. Pal S., Woodford K., Kukuljan S., Ho S. Milk intolerance, beta-casein and lactose. Nutrients, 2015, Vol. 7, no. 9, pp. 7285-7297.

40. Pan P.Y., Tammimies K., Bölte S. The association between somatic health, autism spectrum disorder, and autistic traits. Behav. Genet., 2020, Vol. 50, no. 4, pp. 233-246.

41. Reichelt K.L., Tveiten Bioengineer D., Knivsberg A.M., Brønstad G. Peptides’ role in autism with emphasis on exorphins. Microb. Ecol. Health Dis., 2012, Vol. 23, no. 1, 18958. doi: 10.3402/mehd.v23i0.18958.

42. Robinson-Agramonte M.D.L.A., Noris García E., Fraga Guerra J., Vega Hurtado Y., Antonucci N., SemprúnHernández N., Schultz S., Siniscalco D. Immune dysregulation in autism spectrum disorder: what do we know about it? Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 6, 3033. doi: 10.3390/ijms23063033.

43. Rose D.R., Yang H., Careaga M., Angkustsiri K., van de Water J., Ashwood P. T cell populations in children with autism spectrum disorder and co-morbid gastrointestinal symptoms. Brain Behav. Immun. Health, 2020, Vol. 2, 100042. doi: 10.1016/j.bbih.2020.100042.

44. Rudolph M.D., Graham A.M., Feczko E., Miranda-Dominguez O., Rasmussen J.M., Nardos R., Entringer S., Wadhwa P.D., Buss C., Fair D.A. Maternal IL-6 during pregnancy can be estimated from newborn brain connectivity and predicts future working memory in offspring. Nat. Neurosci., 2018, Vol. 21, no. 5, pp. 765-772.

45. Sabourin K.R., Reynolds A., Schendel D., Rosenberg S., Croen L.A., Pinto-Martin J.A., Schieve L.A., Newschaffer C., Lee L., DiGuiseppi, C. Infections in children with autism spectrum disorder: Study to Explore Early Development (SEED). Autism Res., 2019, Vol. 12, no. 1, pp. 136-146.

46. Sharp W.G., Jaquess D.L., Lukens C.T. Multi-method assessment of feeding problems among children with autism spectrum disorders. Res. Autism Spectr. Disord., 2013, Vol. 7, no. 1, pp. 56-65.

47. van Eeghen A.M., Pulsifer M.B., Merker V.L., Neumeyer A.M., van Eeghen E.E., Thibert R.L., Cole A.J., Leigh F.A., Plotkin S.R., Thiele E.A. Understanding relationships between autism, intelligence, and epilepsy: a crossdisorder approach. Dev. Med. Child Neurol., 2013, Vol. 55, no. 2, pp. 146-153.

48. Vezzani A., Lang B., Aronica E. Immunity and inflammation in epilepsy. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2015, Vol. 6, no. 2, a022699. doi: 10.1101/cshperspect.a022699.

49. Viscidi E.W., Triche E.W., Pescosolido M.F., McLean R.L., Joseph R.M., Spence S.J., Morrow E.M. Clinical characteristics of children with autism spectrum disorder and co-occurring epilepsy. PloS One, 2013, Vol. 8, no. 7, e67797. doi: 10.1371/journal.pone.0067797.

50. Viscidi E.W., Triche E.W., Pescosolido M.F., McLean R.L., Joseph R.M., Spence S.J., Morrow E.M.Clinical characteristics of children with autism spectrum disorder and co-occurring epilepsy. PloS One, 2013, Vol. 8, no. 7, e67797. doi: 10.1371/journal.pone.0067797.

51. Ye C.J., Feng T., Kwon H.K., Raj T., Wilson M.T., Asinovski N., McCabe C., Lee M.H., Frohlich I., Paik H., Zaitlen N., Hacohen N., Stranger B., Jager D., Mathis D., Regev A., Benoist C. Intersection of population variation and autoimmunity genetics in human T cell activation. Science, 2014, Vol. 345, no. 6202, 1254665. doi: 10.1126/ science.1254665.

52. Zhu J. T helper 2 (Th2) cell differentiation, type 2 innate lymphoid cell (ILC2) development and regulation of interleukin-4 (IL-4) and IL-13 production. Cytokine, 2015, Vol. 75, no. 1, pp. 14-24.